Соматические клетки кролика содержат 44 хромосомы как изменится. Генетический метод исследования

Для исследования кариотипа применяют специальный метод – световую микроскопию дифференциально окрашенных метафазных хромосом культивированных лимфоцитов периферической крови.

Основные положения хромосомной теории. Сцепленное наследование, группы сцепление. Полное и неполное сцепление генов. Примеры решения задач со сцепленным наследованием.

Хромосомные аномалии в гематологии — классификация

В обзоре представлены данные молекулярной биологии об особенностях мейоза у женщин, обусловливающих повышение частоты анеуплоидии в ооцитах с возрастом. Установлено, что анеуплоидными являются около 30% всех зрелых ооцитов и только 1—2% сперматозоидов. Согласно результатам исследований, частота анеуплоидии увеличивается пропорционально возрасту женщины и достигает 82% у женщин старше 42 лет. Основной особенностью оогенеза является длительный период времени между остановкой мейоза во внутриутробном периоде и возобновлением его в каждом цикле, начиная с пубертатного периода и до менопаузы. Рассмотрена ведущая причина возрастной анеуплоидии в ооцитах — ослабление сцепления сестринских хроматид. Показаны независимые от возраста причины анеуплоидии в ооцитах: ошибки контрольных точек формирования веретена в ооцитах, нестабильность веретена деления, сниженная частота и проблемные позиции гомологичной рекомбинации.

Соматические клетки кролика содержат 44 хромосомы как изменится

Хромосомные аномалии в гематологии — классификация

Хромосомные аномалии могут быть числовыми (кариотип с аномальным числом хромосом в результате потери или добавления хромосомы) или структурными, под которыми понимают изменения структуры отдельных хромосом (потеря, перестройка или добавление хромосомных сегментов). Числовые и структурные аномалии могут сосуществовать в одной опухолевой клетке.

Клетка с нормальным комплектом из 46 структурно нормальных хромосом называется диплоидной. Клетки с 46 хромосомами, но с числовыми хромосомными аномалиями (например, потеря одной хромосомы и добавление другой) называются псевдодиплоидными. Аномальное число хромосом называется анеуплоидией, наличие более чем 46 хромосом — гипердиплоидией, менее 46 хромосом — гиподиплоидией.

Потеря одной копии хромосомы приводит к моносомии по этой хромосоме, потеря обеих копий — к нуллисомии, появление добавочной копии хромосомы — к трисомии по этой хромосоме, более редко встречающееся появление двух добавочных копий — к тетрасомии. Добавление и потеря хромосом обозначаются плюсом или минусом. Например, 45,XY,-7 — это кариотип мужской клетки с моносомией по хромосоме 7, а 47,ХХ,+8 — это кариотип женской клетки с трисомией по хромосоме 8.

Наиболее распространены приобретенные трисомии по хромосоме 8, которые встречаются при острых миелоидных лейкозах, миелодиспластических синдромах и бластном кризе хронического миелолейкоза. Другие трисомии при миелопролиферативных заболеваниях включают +4, +6, +9, +11, +13, +19, +21, при остром лимфобластном лейкозе — +4, +6, +10, +14, +17, +18, +20, +21 и +Х.

Числовые хромосомные аномалии особенно часто встречаются при остром лимфобластном лейкозе и имеют прогностическое значение (гипердиплоидия — благоприятное, гиподиплоидия — неблагоприятное). Наиболее распространенная при хроническом лимфолейкозе цитогенетическая аномалия — трисомия 12 связана с неблагоприятным прогнозом. При множественной миеломе различные варианты анеуплоидии выявлены в 90% случаев.

Структурные хромосомные аномалии

В опухолевых клетках больных онкогематологическими заболеваниями можно обнаружить большое разнообразие структурных аномалий, которые определяются точными терминами: делеции, изохромосомы, дицентрические и изодицентрические хромосомы, инверсии, кольцевые хромосомы, транслокации, инсерции, дупликации, дуплицированные мини-хромосомы и маркерные хромосомы.

Хромосомная делеция (del) — потеря хромосомного сегмента. Различают интерстициальные и терминальные делеции. При интерстициальной делеции утрачен внутренний хромосомный сегмент, а смежные с ним дистальный и проксимальный сегменты оказываются соединенными. Интерстициальная делеция del(5)(ql3q33) обозначает потерю участка длинного плеча хромосомы 5 между сегментами ql3 и q33.

При терминальной делеции отсутствует конец хромосомы, например, делеция del(7)(q22) означает утрату хромосомного материала от сегмента q22 длинного плеча хромосомы 7 до ее теломеры включительно. Вероятно, значение хромосомных делеции в развитии онкогематологических заболеваний определяется утратой генов-супрессоров опухолей.

Изохромосома (i) — структурно аномальная хромосома из двух идентичных плеч, ориентированных как зеркальное отражение одна другой. Изохромосомы могут быть моноцентрическими (содержащими одну центромеру) и дицентрическими или изодицентрическими (две центромеры). Например, изохромосома i(17q), которая часто встречается как вторичная цитогенетическая аномалия при бластном кризе хронического миелолейкоза, состоит из двух длинных плеч.
Важное следствие образования i(17q) заключается в потере короткого плеча 17р, в котором содержится ген-супрессор опухолей р53.

Инверсия (inv) — структурное хромосомное изменение, заключающееся в повороте хромосомного сегмента на 180°. Различают перицентрические и парацентрические инверсии. В перицентрической инверсии сегмент с измененной ориентацией содержит центромеру. В парацентрической инверсии инвертированный сегмент находится внутри короткого или длинного плеча хромосомы и не включает центромеру.

Перицентрическая инверсия inv(16)(pl3q22) часто выявляется при М4-варианте острого миелоидного лейкоза, a inv(3)(q21q26), обнаруженная при варианте М7, может служить примером парацентрической инверсии. Молекулярные последствия инверсий заключаются в перемещении генов в несвойственное им положение и изменении их регуляции.

Кольцевая хромосома (r — от англ. ring) — аномальная хромосома, оба плеча которой, короткое и длинное, разорваны, а точки разрывов соединились вместе, образовав замкнутую структуру (кольцо). Кольцевые хромосомы редко встречаются при онкогематологических заболеваниях.

Хромосомная транслокация (t) — обмен генетическим материалом между негомологичными хромосомами. Различают реципрокные и нереципрокные транслокации. При реципрокной транслокации происходит взаимный обмен фрагментами между двумя, реже тремя и более хромосомами, без потери генетического материала, в отличие от нереципрокных транслокаций. При онкогематологических заболеваниях описано большое число транслокаций, во многих случаях идентифицированы и связанные с ними молекулярные изменения и механизмы злокачественной трансформации.

Ассоциация определенных хромосомных транслокаций с отдельными формами злокачественных опухолей хорошо известна при гемобластозах. Транслокации при лейкозах и лимфомах человека либо активируют клеточные протоонкогены, либо приводят к формированию слитных, «химерных» генов, способствующих злокачественной трансформации гемопоэтических клеток. Молекулярно-генетический анализ точек разрывов показывает, что генетические транслокации изменяют структуру или регуляцию генов, имеющих важное значение для роста и/или дифференцировки соответствующего типа клеток.
В связи с этим они могут быть использованы для дифференциальной диагностики миелопролиферативных и лимфопролиферативных заболеваний.

Пример транслокации, активирующей клеточный протоонкоген в результате перемещения его под контроль регуляторного элемента другого гена, находящегося на другой хромосоме, — t(14;18)(q32;q21), закономерно выявляющаяся при фолликулярных неходжкинских лимфомах и имеющая патогенетическое значение. Точки разрывов хромосом находятся в сегментах q32 хромосомы 14 и q21 хромосомы 18; в результате происходит обмен хромосомными фрагментами между хромосомами 14 и 18 с переносом онкогена bcl-2 с хромосомы 18 на хромосому 14.
Это приводит к дисрегуляции и бесконтрольной экспрессии антиапоптозного гена bcl-2, накоплению долгоживущих центроцитов и способствует злокачественной трансформации.

Транслокация t(9;22)(q34;qll) является примером образования химерного гена bcr/abl, который сформирован при слиянии гена bcr из локуса 22qll и гена abl из локуса 9q34. Новый ген экспрессируется с образованием bcr/abl-мРНК и белка, обладающего повышенной тирозинкиназной активностью и способностью индуцировать неограниченную клеточную пролиферацию. Данная хромосомная перестройка выявляется у 95-97% больных хроническим миелолейкозом.

Пример комплексной транслокации с вовлечением трех хромосом — транслокация t(3;9;22)(ql3;q34;qll), которая происходит между локусами 3ql3, 9q34 и 22qll также с образованием химерного гена bcr/abl.

Дицентрическая хромосома (die) — структурно аномальная хромосома с двумя центромерами, которая является результатом реципрокной транслокации и содержит центромеры обеих вовлеченных в транслокацию хромосом. Дицентрическая хромосома dic(7;12)(pll;pll) встречается при остром лимфобластном лейкозе.

Добавление хромосомного материала (add — от англ. addition) — добавление хромосомного материала неизвестного происхождения, которое обозначается знаком плюс. Например, 14q+ означает присутствие дополнительного генетического материала неизвестного происхождения в длинном плече хромосомы 14.

Инсерция (ins — от англ. insertion) — наличие хромосомного сегмента в новом положении в той же самой или другой гомологичной хромосоме (встречается редко). Некоторые инсерции были описаны ранее как транслокации, например ins(3;3)(q26;q21q26) — инсерция сегмента, расположенного между локусами q21 и q26 хромосомы 3, в локус q26 другой хромосомы 3.

Дупликация (dup) — присутствие добавочной копии сегмента хромосомы рядом с первой копией с образованием тандема из двух копий дуплицированного сегмента. Примером может служить вторичная хромосомная аномалия dup(l)(pl2->q31) при остром лимфобластном лейкозе. В отличие от хромосомных дупликаций, молекулярная микродупликация, такая как дупликация части гена ALL1, может быть определена только молекулярными методами.

Дуплицированные мини-хромосомы (dmin) — маркерные хромосомы без центромер, которые обычно являются результатом генной амплификации. Эти мелкие сферические парные структуры, похожие на диплококков, чаще встречаются при солидных опухолях, нежели при гематологических.

Маркерные хромосомы (mar — от англ. marker) — термин используется для описания структурно аномальных хромосом, не имеющих идентификационных признаков. Кариотип может включать один или более маркеров. Присутствие одной маркерной хромосомы в кариотипе обозначается символом +mar, нескольких различных — +marl, +mar2, +mar3 и т. д., нескольких копий одного маркера — +marl x2, +marl хЗ и т. д.

Врожденные и приобретенные хромосомные изменения

Числовые и структурные хромосомные аномалии могут быть врожденными и приобретенными. Врожденные хромосомные аномалии присутствуют во всех или почти во всех клетках организма уже на самых ранних стадиях эмбриогенеза. Приобретенные хромосомные аномалии возникают в соматических клетках и обычно ассоциированы со злокачественной трансформацией. Врожденные хромосомные аномалии связаны с наследственными генетическими синдромами (например, трисомия по хромосоме 21 — с синдромом Дауна) или являются вариантом нормы.

Самая распространенная врожденная хромосомная аномалия, обнаруженная у фенотипически нормальных людей, — перицентрическая инверсия хромосомы 9 inv(9)(pllql3), встречающаяся у 1% популяции. Кариотип с врожденной (конституциональной) аномалией обозначается буквой с (constitutional) — например, кариотип клеток женщины с синдромом Дауна обозначается как 47,ХХ,+21с.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Генетический метод исследования — кариотипирование

Генетическое исследование (определение кариотипа) нужно проводить будущим родителям и, при необходимости, плоду.

Нормальный набор хромосом

Известно, что вероятность невынашивания беременности значительно выше при хромосомных нарушениях у родителей. Поэтому данное обследование супругов применяется при привычном невынашивании беременности и бесплодии. Генетическое обследование помогает не только установить причину бесплодия, но и прогнозировать возможность рождения детей с хромосомной патологией. Поэтому большое значение придается дородовой диагностике хромосомных аберраций.

Кариотип – это полный набор хромосом клетки, в норме 46 хромосом: 22 пары аутосом и две половые хромосомы. У женщин ХХ, а у мужчин ХУ хромосомы. Каждая хромосома несет гены, ответственные за наследственность. Кариотип 46, хх — это нормальный женский кариотип, кариотип 46, xy соответствует нормальному мужскому кариопипу. Поэтому, если супружеская пара получила ответ — нормальный кариотип 46, xx и кариотип 46, xy, то нет поводов для переживаний. Кариотип не меняется в течение всей жизни.

Изменения структуры хромосом

Возможны нарушения хромосомной структуры — делеции (утрата участка хромосомы), дупликации (повторение определенного участка хромосомы), инверсии (поворот участка хромосомы на 180°) и транслокации (перемещения участков хромосомы в новое положение). Установлена связь между мужским бесплодием и делециями, возникающими на Y-хромосоме, при нормальном кариотипе 46, xy. Даже наличие микроделеций на Y-хромосоме сопровождается различными нарушениями сперматогенеза.

Если имеются структурные аномалии хромосомы, то в кариотипе указывается: p короткое плечо хромосомы, q — длинное плечо, t — транслокация. Например, при делеции короткого плеча хромосомы 5 женский кариотип будет выглядеть так: 46, хх, 5p- (синдром «кошачьего крика»). Мать ребёнка с синдромом Дауна, обусловленным транслокацией хромосомы 14/21, будет иметь кариотип 45, ХХ, t (14q; 21q). Измененная хромосома образуется при слиянии длинных плеч хромосомы 14 и 21, а короткие плечи теряются. В любом случае, по получению анализа необходимо обратиться к генетику, который подробно объяснит значение результатов, если в них имеются отклонения.

Если выявлена проблема у одного из родителей, генетик делает заключение о риске наследования ребенком того или иного заболевания или порока развития. Если беременность возможна, то все равно проводится исследование кариотипа плода, ведь не все пороки развития можно диагностировать при УЗИ, тем более, что это возможно в более поздние сроки. Определение кариотипа плода в клетках хориона дает возможность ранней диагностики наследственной патологии. В случае выявления порока развития плода, который не совместим с жизнью, проводится прерывание беременности в ранние сроки. В более поздние сроки беременности исследуются околоплодные воды и клетки кожи плода, которые получают при амнио- и кордоцентезе.

Кариотипирование плода

Кариотипирование плода проводится при подозрении на врожденную патологию. При синдроме Дауна, например, имеется дополнительная 21 хромосома, поэтому кариотип девочки будет описан как 47,ХХ 21 +, а мальчика 47, ХY 21+. Синдром Кляйнфельтера встречается у 1 из 500 новорожденных мальчиков, при этом заболевании увеличивается количество Х хромосом — кариотип 47,ХХY, а при большем увеличении количества Х-хромосом 48,ХХХY и 49,ХХХХY у ребенка будут нарушения интеллекта, поэтому ставится вопрос о прерывании беременности. Кариотип при синдроме Шерешевского – Тернера будет описан так: 45X0 – утрата одной Х хромосомы.

В обязательном порядке проводится предимплантационная генетическая диагностика при ЭКО, которая позволяет обнаружить серьезные отклонения в количестве хромосом.

Самые важные и интересные новости о лечении бесплодия и ЭКО теперь и в нашем Telegram-канале @probirka_forum Присоединяйтесь!

Хромосомы

Хромосомы находятся в ядре клетки, являются главными компонентами ядра.

Химический состав хромосом – 50% ДНК и 50% белка.

Функция хромосом – хранение наследственной информации.

Хромосома может быть одинарной (из одной хроматиды) и двойной (из двух хроматид). Центромера (первичная перетяжка) – это место соединения двух хроматид.

Одинарная хромосома превращается в двойную в процессе удвоения ДНК (репликации, редупликации) в интерфазе.
Двойная хромосома превращается в две одинарные (хроматиды становятся дочерними хромосомами) после разделения соединяющей их центромеры (в анафазе митоза и анафазе II мейоза).

Наборы хромосом

Набор хромосом может быть:

одинарный (гаплоидный, n), у человека 23
двойной (диплоидный, 2n), у человека 46
тройной (триплоидный, 3n)
четверной (тетраплоидный, 4n) и т.п.

Гаплоидный набор характерен для гамет (половых клеток, сперматозоидов и яйцеклеток), а также для спор. Диплоидный набор характерен для соматических клеток (клеток тела).

Гаплоидный набор превращается в диплоидный при оплодотворении (происходит слияние двух гаплоидных гамет, получается диплоидная зигота).
Диплоидный набор превращается в гаплоидный в первом делении мейоза (происходит независимое расхождение гомологичных хромосом, количество хромосом уменьшается в два раза).

Триплоидный набор хромосом характерен для эндосперма семян цветковых растений. При двойном оплодотворении сливаются:

гаплоидные спермий и яйцеклетка; получается диплоидная зигота, из которой образуется зародыш;
гаплоидный спермий и диплоидная центральная клетка зародышевого мешка; получается триплоидный эндосперм.

Решение задач на количество хромосом:
1) Надо понять, где дано количество хромосом:

если в гамете, то данное в задаче число – n
если в соматической клетке, то 2n
если в эндосперме, то 3n

2) Математика-раз, вычисляем n

3) Математика-два: если n=24, то

в гамете будет n=24
в соматической клетке будет 2n=2×24=48
в эндосперме будет 3n=3×24=72

Ещё можно попытаться понять

Задания части 1

Выберите один, наиболее правильный вариант. Дочерние хроматиды становятся хромосомами после
1) разделения соединяющей их центромеры
2) выстраивания хромосом в экваториальной плоскости клетки
3) обмена участками между гомологичными хромосомами
4) спаривания гомологичных хроматид

Выберите один, наиболее правильный вариант. Какой набор хромосом будут иметь клетки после первого деления мейоза, если материнская клетка содержала 12 хромосом?
1) 6
2) 12
3) 3
4) 24

Выберите один, наиболее правильный вариант. Тетраплоидный организм образует гаметы
1) гаплоидные
2) диплоидные
3) триплоидные
4) тетраплоидные

Выберите один, наиболее правильный вариант. Из одной молекулы нуклеиновой кислоты в соединении с белками состоит
1) хлоропласт
2) хромосома
3) ген
4) митохондрия

Выберите один, наиболее правильный вариант. Восстановление диплоидного набора хромосом в зиготе происходит в результате
1) мейоза
2) митоза
3) оплодотворения
4) конъюгации

ХРОМОСОМА КРОМЕ
Все перечисленные ниже признаки, кроме двух, используются для описания строения хромосом у эукариот. Определите два признака, «выпадающие» из общего списка, и запишите цифры, под которыми они указаны.
1) хромосома состоит из белка и ДНК
2) хромосома замкнута в кольцо
3) хромосомы имеют плечи разной длины
4) в метафазе хромосомы двухроматидные
5) центромеры имеются только в равноплечих хромосомах

ХРОМОСОМА КРОМЕ РИС.
Все перечисленные ниже признаки, кроме двух, используются для описания изображенной на рисунке клеточной структуры. Определите два признака, «выпадающих» из общего списка, и запишите цифры, под которыми они указаны.
1) всегда имеют форму буквы «Х»
2) состоят из ДНК и белков
3) при делении компактны и хорошо видны в микроскоп
4) удвоение происходит в интерфазе
5) при делении находятся в ядре

ХРОМОСОМНЫЙ НАБОР
Все перечисленные ниже признаки, кроме двух, используются для описания хромосомного набора. Определите два признака, «выпадающие» из общего списка, и запишите цифры, под которыми они указаны.
1) индивидуален для каждого вида организмов
2) одинаков у разных полов
3) всегда диплоидный
4) у женщин в норме состоит из 23 пар гомологичных хромосом
5) в половых клетках в норме всегда гаплоидный набор хромосом

ГАПЛОИДНЫЙ КРОМЕ
Все приведённые ниже клетки, кроме двух, являются гаплоидными. Определите две клетки, «выпадающие» из общего списка, и запишите цифры, под которыми они указаны.
1) клетка гаметофита папоротника
2) клетка спорофита мха
3) спермий сосны
4) яйцеклетка собаки
5) клетка кожи голубя

ДИПЛОИДНЫЙ КРОМЕ
Все приведённые примеры клеток, кроме двух, имеют диплоидный набор хромосом. Определите два примера, «выпадающих» из общего списка, и запишите цифры, под которыми они указаны.
1) клетка эндосперма семени лука
2) бластомер ланцетника
3) зигота кошки
4) генеративная клетка пыльцевого зерна яблони
5) клетка спорофита сфагнума

ГАПЛОИДНЫЙ — ДИПЛОИДНЫЙ
1. Установите соответствие между эукариотическими клетками и наборами хромосом в них: 1) гаплоидный, 2) диплоидный. Запишите цифры 1 и 2 в порядке, соответствующем буквам.
А) спора мха
Б) спермий сосны
В) лейкоцит лягушки
Г) нейрон человека
Д) зигота хвоща
Е) яйцеклетка пчелы

2. Установите соответствие между примерами клеток и их наборами хромосом: 1) гаплоидный, 2) диплоидный. Запишите цифры 1 и 2 в порядке, соответствующем буквам.
А) споры хвощей
Б) клетки заростка папоротника
В) спермии покрытосеменных
Г) бластомеры ланцетника
Д) клетки спорофита мхов
Е) клетки энтодермы гаструлы гидры

3. Установите соответствие между клетками и набором хромосом в них: 1)n, 2) 2n. Запишите цифры 1 и 2 в правильном порядке.
А) споры сфагнума
Б) клетки кожи лягушки
В) клетки слоевища ламинарии
Г) яйцеклетка кролика
Д) клетки взрослой хлореллы
Е) клетки листа вишни

СОМАТИЧЕСКАЯ — ЭНДОСПЕРМ
1. Диплоидный набор кукурузы составляет 20 хромосом. Какой набор хромосом имеют клетки эндосперма кукурузы? В ответе запишите только количество хромосом.

2. В клетках листа ржи 14 хромосом. Какой набор хромосом имеет клетка эндосперма ржи? В ответе запишите только количество хромосом.

3. В клетке листа лука 16 хромосом. Какой набор хромосом имеют клетки эндосперма семени лука? В ответе запишите только количество хромосом.

4. В клетке лепестка вишни 32 хромосомы. Сколько хромосом содержится в эндосперме вишни? В ответе запишите только число хромосом.

ЭНДОСПЕРМ — СОМАТИЧЕСКАЯ
1. В клетке эндосперма у вишни содержится 24 хромосомы. Какой набор хромосом имеет клетка ее листа? В ответе запишите только число хромосом.

2. В клетках эндосперма семени лилии 36 хромосом. Какой набор хромосом имеет клетка листа лилии? В ответе запишите только количество хромосом.

ГАМЕТА — ЭНДОСПЕРМ
1. В спермии цветкового растения находятся 10 хромосом. Сколько хромосом содержат клетки эндосперма этого растения? В ответе запишите только количество хромосом.

2. Сколько хромосом содержит клетка эндосперма семени цветкового растения, если в спермии этого растения 7 хромосом? В ответе запишите только соответствующее число.

ЭНДОСПЕРМ — ГАМЕТА
1. В клетке эндосперма семени кукурузы 30 хромосом. Какой набор хромосом имеет яйцеклетка кукурузы? В ответ запишите только количество хромосом.

2. В клетке эндосперма лука 24 хромосомы. Сколько хромосом содержится в спермии лука? В ответе запишите только число хромосом.

ГАМЕТА — СОМАТИЧЕСКАЯ — ЭНДОСПЕРМ (РАСТЕНИЯ)
1. Количество хромосом в яйцеклетке гороха равно 17. Какое количество хромосом имеется в соматических клетках и клетках эндосперма этого организма? Запишите два числа в порядке, указанном в задании, без разделителей (пробелов, запятых и т.п.).

2. Сколько хромосом находится в клетках листа огурца и в клетках эндосперма огурца, если в спермии огурца 14 хромосом? В ответ запишите два числа в порядке, указанном в задании, без разделителей (пробелов, запятых и т.п.).

3. Количество хромосом в спермии кукурузы равно 16. Какое количество хромосом содержится в соматических клетках и клетках эндосперма этого организма? В ответ запишите два числа в порядке, указанном в задании, без разделителей (пробелов, запятых и т.п.).

4. В гамете вишни содержится 8 хромосом. Какое количество хромосом содержится в соматических клетках и клетках эндосперма вишни? В ответ запишите два числа в порядке, указанном в задании, без разделителей (пробелов, запятых и т.п.).

ГАМЕТА — СОМАТИЧЕСКАЯ (РАСТЕНИЯ)
В клетках лука после мейоза содержится 7 хромосом. Сколько хромосом содержится в клетках зародыша лука? В ответ запишите только соответствующее число.

ГАМЕТА — СОМАТИЧЕСКАЯ (ЖИВОТНЫЕ)
1. В яйцеклетке домашней кошки 19 хромосом, сколько хромосом в клетке её мозга? В ответ запишите только количество хромосом.

2. В сперматозоиде рыбы содержится 28 хромосом. Какой набор хромосом имеет соматическая клетка рыбы? В ответе запишите только количество хромосом.

3. Набор хромосом половых клеток картофеля равен 24. Какой набор хромосом имеют соматические клетки этого организма? В ответе запишите только количество хромосом.

4. В яйцеклетке ежа 48 хромосом. Какой набор хромосом имеет клетка кожи ежа? В ответе запишите только количество хромосом.

5. Сколько хромосом имеет соматическая клетка животного, если гаметы содержат 38 хромосом? В ответе запишите только соответствующее число.

6. У мухи дрозофилы в результате мейоза образовалось 4 клетки, в каждой из которых содержится 4 хромосомы. Сколько хромосом содержится в соматической клетке дрозофилы? В ответе запишите только соответствующее число.

7. После мейоза в ядре дочерней клетки содержится 7 хромосом. Сколько хромосом содержится в клетках зародыша? В ответ запишите только число хромосом.

СОМАТИЧЕСКАЯ — ГАМЕТА (РАСТЕНИЯ)
1. В соматической клетке пшеницы содержится 28 хромосом. Какой набор хромосом имеет ее спермий? В ответе запишите только число хромосом.

2. В соматических клетках ячменя находится 14 хромосом. Сколько хромосом в спермии ячменя. В ответ запишите только количество хромосом.

3. Сколько хромосом имеет ядро спермия крыжовника если ядро клетки листа содержит 16 хромосом. В ответ запишите только соответствующее число.

СОМАТИЧЕСКАЯ — ГАМЕТА (ЖИВОТНЫЕ)
1. В соматической клетке кошки 38 хромосом. Какой набор хромосом имеет яйцеклетка этого организма? В ответе запишите только количество хромосом.

2. В соматической клетке волка 78 хромосом. Какой набор хромосом имеют половые клетки этого организма? В ответе запишите только количество хромосом.

3. Число хромосом в соматических клетках голубя равно 56. Сколько хромосом содержится в гамете голубя? Ответ запишите в виде числа.

СОМАТИЧЕСКАЯ — СОМАТИЧЕСКАЯ
В клетках стебля земляники 14 хромосом. Какой набор хромосом имеет клетка зародыша земляники? В ответе запишите только количество хромосом.

СОМАТИЧЕСКАЯ — ЗИГОТА
1. Диплоидный набор таракана составляет 48 хромосом. Какой набор хромосом имеет зигота таракана? В ответе запишите только количество хромосом.

2. В ядрах клеток слизистой оболочки кишечника позвоночного животного 20 хромосом. Какое число хромосом будет иметь ядро зиготы этого животного? В ответ запишите только соответствующее число.

3. В ядре соматической клетки тела человека в норме содержится 46 хромосом. Сколько хромосом содержится в оплодотворённой яйцеклетке? В ответ запишите только соответствующее число.

4. В клетке листа можжевельника 22 хромосомы. Какой набор хромосом содержит зигота можжевельника? В ответе запишите только число хромосом.

ЗИГОТА — СОМАТИЧЕСКАЯ
1. Сколько хромосом содержится в ядре клетки кожи, если в ядре оплодотворённой яйцеклетки человека содержится 46 хромосом? В ответ запишите только соответствующее число.

Масса всех молекул ДНК в 46 хромосомах одной соматической клетки человека составляет около 6х10 -9 мг. Чему равна масса всех молекул ДНК в сперматозоиде? В ответе запишите только соответствующее число без х10 -9 .

СОМАТИЧЕСКАЯ — ПОСЛЕ МЕЙОЗА
Сколько хромосом содержится в ядре клетки после мейоза, если в диплоидном наборе содержится 80 хромосом? В ответе запишите только соответствующее число.

ЧИСЛО ХРОМОСОМ У ЧЕЛОВЕКА
1. Сколько хромосом содержится в клетке печени человека?

2. Сколько хромосом находится в соматической клетке человека в конце интерфазы? В ответе запишите только соответствующее число.

КАРИОТИП
1. В кариотипе яблони 34 хромосомы. Сколько хромосом будет содержаться в клетках эндосперма её семени? В ответ запишите только соответствующее число.

2. Кариотип виноградной улитки равен 24 хромосомам. Сколько хромосом содержит женская гамета улитки? В ответе запишите только количество хромосом.

ХИТРО
1. Определите число хромосом в телофазе митоза в клетках эндосперма семени лука, если клетки корешков лука содержат 16 хромосом. В ответ запишите только количество хромосом.

2. В клетках эндосперма тюльпана 36 хромосом. Определите количество хромосом в анафазе митоза в клетках зародыша тюльпана.

3. Хромосомный набор в соматических клетках зародыша пшеницы равен 14 хромосомам. Каким набором хромосом в соматических клетках обладает триплоидный сорт пшеницы? В ответе запишите только количество хромосом.

4. В клетке стенки фолликула в яичнике кошки 38 хромосом. Сколько хромосом содержится в гамете кошки? В ответе запишите только число хромосом.

Соматические клетки кролика содержат 44 хромосомы как изменится

БУЗ ВО «Вологодская областная клиническая больница», Вологда

Центр лечения бесплодия «ЭКО», Москва

Центр репродукции и генетики «ФертиМед», Москва

Возрастные изменения и риск хромосомных аномалий в ооцитах человека (обзор литературы)

Журнал: Проблемы репродукции. 2019;25(2): 16‑26

Смирнова А.А., Зыряева Н.А., Аншина М.Б. Возрастные изменения и риск хромосомных аномалий в ооцитах человека (обзор литературы). Проблемы репродукции. 2019;25(2):16‑26.
Smirnova AA, Zyriaeva NA, Anshina MB. Age-related changes and risk of chromosomal incompetence in human oocytes (literature review). Russian Journal of Human Reproduction. 2019;25(2):16‑26. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/repro20192502116

БУЗ ВО «Вологодская областная клиническая больница», Вологда

Центр лечения бесплодия «ЭКО», Москва

Центр репродукции и генетики «ФертиМед», Москва

В последние десятилетия наблюдается стойкая тенденция к повышению возраста деторождения. Если 20 лет назад возраст женщины при рождении первого ребенка составлял около 25 лет, то сейчас у многих женщин первые роды происходят между 30 и 35 годами [1]. Например, в 2013 г. в США 43% живорождений пришлось на возраст женщины 30 лет и старше [2]. При этом, по меркам классического акушерства, женщину, рожающую первого ребенка после 28 лет, называли «старородящей» или «пожилой первородящей» и относили ее к группе повышенного риска развития осложнений беременности и родов.

В настоящее время многие женщины рожают детей в возрасте 40 лет и старше. Существует отчетливая тенденция к снижению частоты наступления беременности, повышению риска ее прерывания и увеличению вероятности рождения детей с хромосомной патологией у женщин старшего репродуктивного возраста по сравнению с молодыми [3]. В связи с этим возникает вопрос о том, как именно возраст женщины влияет на качество половых клеток и здоровье будущего ребенка.

Одной из ведущих причин спонтанного прерывания беременности и врожденных пороков развития плода являются генетические нарушения, возникающие вследствие ошибок расхождения хромосом во время мейотического деления ооцитов [4]. Ооциты более подвержены ошибкам, чем сперматоциты и делящиеся путем митоза соматические клетки [5]. Большинство анеуплоидий, обнаруживаемых у эмбрионов человека, происходят из яйцеклетки, а не из сперматозоида [4, 6—10]. Известно, что 88% трисомий по21-й хромосоме имеют материнское происхождение, 8% — отцовское и 4% возникают вследствие ошибок митоза на ранних стадиях развития эмбриона [11]. Установлено, что анеуплоидными являются около 30% ооцитов и только 1—2% сперматозоидов [11], вероятно, из-за значительных различий в процессе мейоза у мужчин и женщин. У мужчин сперматогенез начинается после пубертатного периода и продолжается в течение всей жизни. Напротив, у женщин мейоз инициируется во время внутриутробного развития плода, останавливается на стадии профазы I перед рождением девочки, возобновляется только в процессе овуляции во взрослом возрасте и происходит циклически вплоть до менопаузы [4].

Ограниченный резерв ооцитов формируется еще до рождения девочки, при этом их качество с возрастом снижается, что приводит к снижению фертильности и прогрессивному увеличению числа яйцеклеток с аномальным количеством хромосом [5].

Анеуплоидия — явление, при котором клетки организма содержат число хромосом, некратное гаплоидному (одинарному). Анеуплоидии делят на трисомии (2n+1), тетрасомии (2n+2), двойные трисомии (2n+1+1), моносомии (2n—1) и нуллисомии (2n—2) [12].

Аутосомные моносомии обычно погибают до клинически установленной беременности, трисомии обусловливают тяжелые аномалии развития плода и в 30% случаев приводят к самопроизвольному патологическому прерыванию беременности. Некоторые аутосомные трисомии и анеуплоидии по половым хромосомам совместимы с жизнью, самая частая из них — трисомия по 21-й хромосоме (синдром Дауна) [11, 13]. Частота трисомии эмбриона при клинически установленной беременности остается низкой у женщин в возрасте 20 лет (около 2—3%) и увеличивается примерно до 35% в возрасте 40 лет [14].

Внутриутробное развитие ооцитов

Внутриутробно до 6—7-й недели эмбрионального развития в первичную гонаду из области основания желточного мешка мигрируют половые клетки гоноциты. С окончанием этого периода заканчивается индифферентная стадия развития гонады. Половая дифференцировка индуцируется половыми хромосомами. Формирование гонады женского типа начинается с 8—10-й недели внутриутробного развития. Первичные половые клетки превращаются в оогонии, которые затем размножаются путем митотического деления (рис. 1). Рис. 1. Развитие ооцита [5]. С началом мейоза оогонии получают название ооцитов (ооцит 1-го порядка). Оогонии содержат диплоидный хромосомный набор (46ХХ), в процессе мейоза происходит его редукция до гаплоидного (23Х). Вокруг ооцитов из клеток мезенхимы образуются первичные гранулезные клетки. На 20-й неделе развития у плода начинается процесс образования примордиальных фолликулов, которые содержат ооцит, плотно окруженный клетками эпителия (см. рис. 1). К рождению девочки число примордиальных фолликулов составляет около одного миллиона [15]. Мейоз начинается со стадии репликации (удвоения) ДНК, которое происходит в интерфазу (периоды G1 — пресинтетический, S — синтетический, G2 — постсинтетический) [16], после чего следуют 2 цикла деления клеток — 1-е и 2-е деления мейоза (мейоз I и мейоз II), в процессе которых происходит редукция числа хромосом и образуются гаплоидные гаметы.

Мейотическое деление состоит из следующих фаз: профаза I (включает 5 стадий: лептотена, зиготена, пахитена, диплотена, диакинез), метафаза I, анафаза I, телофаза I, затем профаза II, метафаза II, анафаза II, телофаза II [16]. Лептотена (стадия тонких нитей) — начало конденсации хромосом. Зиготена (стадия сливающихся нитей) — сближение и начало конъюгации гомологичных хромосом; к концу ее все гомологи объединяются в биваленты (рис. 2). Рис. 2. Бивалент у женщин молодого и старшего возраста [5]. а — бивалент в ооцитах у молодых женщин. Достаточное количество когезина и шугошина. Гомологичные хромосомы хорошо сцеплены между собой с помощью дистального когезина, сестринские хроматиды также хорошо сцеплены между собой с помощью проксимального когезина. Шугошин защищает проксимальный когезин от гидролиза сепаразой. Кинетохоры сестринских хроматид ориентированы вместе; б — бивалент в ооцитах у женщин старшего возраста. Потеря проксимального когезина и шугошина ведет к разделению сестринских кинетохоров, что может привести к преждевременному разделению сестринских хроматид. Потеря дистального когезина приводит к преждевременному расщеплению бивалента (на униваленты). В пахитене (стадия толстых нитей) происходит кроссинговер. Диплотена (стадия двойных нитей) начинается взаимным отталкиванием гомологов, которые остаются связанными в области хиазм; хромосомы деконденсируются и приобретают вид «ламповых щеток». Это наиболее длительный период профазы I. У человека хромосомы типа «ламповых щеток» существуют 12—50 лет, т. е. остаются в таком состоянии до полового созревания женского организма и далее до менопаузы [12]. В связи с этим выделяют диктиотену — форму диплотены профазы I деления мейоза, характеризующуюся существенно большей продолжительностью в связи с прохождением этапа вителлогенеза (процесса синтеза и накопления питательных веществ в ооцитах на этапе их быстрого роста). На этой стадии происходит остановка развития в профазе I мейоза (см. рис. 1) — 1-й блок мейоза на стадии диктиотены.

В профазе I происходит конъюгация гомологичных хромосом (синапсис) и рекомбинация (обмен ДНК между гомологичными хромосомами) [4]. Этот процесс называют гомологичной рекомбинацией (см. рис. 1) [17]. Связи между гомологичными хромосомами устанавливаются на ранних стадиях развития ооцита во время роста плода женского пола [17]. Материнская и отцовская хромосомы соединяются с помощью белкового синаптонемного комплекса, в результате чего происходит кроссинговер — процесс обмена гомологичными участками ДНК между гомологичными хромосомами [5, 18]. После завершения кроссинговера комплекс исчезает, гомологичные хромосомы прочно связываются перекрещенными молекулами ДНК (хиазмами). Синаптонемный комплекс состоит из центрального элемента и двух латеральных элементов. Основа протяженных латеральных элементов синаптонемного комплекса — структура из 4 белков когезинов (от англ. cohesion — сцепление) [18].

Накануне мейоза в хромосомах появляется специфический белок когезин REC8, к нему присоединяются 3 других белка когезина. Этот когезиновый комплекс располагается внутри хромосомы между двумя сестринскими хроматидами, удерживая их вместе. С комплексом когезинов связываются мейоз-специфичные белки, которые становятся главными белками хромосомных осей и превращают эти оси в латеральные элементы синаптонемного комплекса [18—20].

Когезин склеивает сестринские хроматиды между собой в области центромер (кинетохоров) и в области мест кроссинговера (проксимальный когезин) (см. рис. 2) [5, 18—20]. Когезин дистальнее мест кроссинговера (дистальный когезин) связывает гомологичные хромосомы [5, 19, 20]. В районе кинетохора когезины защищены белком шугошином (от японского слова — защита), который препятствует гидролизу когезина REC8 сепаразой [5, 18, 21, 22]. Протеины шугошина локализуются в обеих перицентромерных областях сестринских хроматид [5, 23].

Когезины — белки, которые играют ключевую роль в процессе сцепления и расхождения хромосом во время деления клетки, регулируют процесс разделения сестринских хроматид. Центромера — участок хромосомы, связывающий сестринские хроматиды. Кинетохор — белковая структура на хромосоме, к которой крепятся волокна веретена деления, формируется в области центромеры (см. рис. 2). Кинетохоры сестринских хроматид должны функционировать как единый кинетохор, чтобы обе сестринские хроматиды гомологичной хромосомы отошли к одному полюсу в процессе мейоза I.

Таким образом, в профазе I образуется структура из двух связанных гомологичных хромосом, называемая бивалентом (см. рис. 1, 2). Затем ооцит вступает в состояние клеточного покоя, происходит остановка развития — 1-й блок мейоза на стадии диктиотены, которая у человека может длиться десятки лет [5].

Развитие ооцитов от пубертатного периода до менопаузы

В пубертатном периоде после установления менструального цикла под действием лютеинизирующего гормона (ЛГ) возобновляется мейоз, и ооцит выходит из стадии диктиотены. Диакинез (стадия обособления двойных нитей) характеризуется уменьшением числа хиазм. Далее фрагментируется ядерная оболочка, формируется веретено деления [9]. На стадии метафазы I биваленты выстраиваются по экватору веретена, образуя метафазную пластинку. В анафазе I начинается движение гомологичных хромосом к противоположным полюсам клетки. В телофазе I образуется ооцит второго порядка и первое полярное тело (ПТ1). В профазе II в ооците второго порядка формируется веретено деления. На стадии метафазы II связанные между собой сестринские хроматиды выстраиваются в метафазную пластинку, наступает 2-й блок мейоза (см. рис. 1).

Ооцит 2-го порядка останавливается на стадии метафазы II, в таком состоянии он во время овуляции выходит из зрелого фолликула в брюшную полость, затем транспортируется в маточную трубу, где происходит встреча со сперматозоидом [5]. Оплодотворение снимает 2-й блок мейоза; 2-е мейотическое деление завершается после проникновения сперматозоида в ооцит [24].

В процессе анафазы II и телофазы II один набор сестринских хроматид остается в яйцеклетке, другой набор уходит во второе полярное тело (ПТ2). ДНК яйцеклетки и сперматозоида формируется в женский и мужской пронуклеусы, которые затем сливаются друг с другом перед первым митотическим делением эмбриона (см. рис. 1) [24, 25]. Данный процесс происходит регулярно в каждом овуляторном менструальном цикле (до остановки развития ооцита на стадии метафазы II, а завершается лишь в случае оплодотворения).

Во время 1-го деления мейоза один набор гомологичных хромосом остается в ооците, а второй уходит в ПТ1. При этом сестринские хроматиды остаются связанными когезином проксимально у центромеры, а когезин защищен протеинами шугошина от воздействия сепаразы. Во 2-м делении мейоза протеины шугошина больше не защищают когезин от воздействия сепаразы, которая гидролизует когезин REC8, поэтому сестринские хроматиды разделяются и расходятся в разные стороны [23]. Таким образом, в процессе 1-го деления мейоза расходятся гомологичные хромосомы, а во время 2-го деления мейоза — сестринские хроматиды.

Причины нарушения расхождения хромосом

В качестве причин нарушений расхождения хромосом в мейозе рассматривают 2 основных механизма: нерасхождение и преждевременное разделение сестринских хроматид (рис. 3) Рис. 3. Ошибки расхождения хромосом [4, 5]. а — нормальное расхождение хромосом (б, в, г, д — материнские ошибки в первом делении мейоза; е — материнские ошибки во втором делении мейоза); б — ошибочное прикрепление кинетохоров сестринских хроматид к микротрубочкам веретена деления. Полуперевернутый бивалент: одна пара сестринских хроматид прикрепляется к микротрубочкам противоположных полюсов веретена; в — ошибочное прикрепление кинетохоров сестринских хроматид к микротрубочкам веретена деления. Обе пары сестринских хроматид прикрепляются к микротрубочкам одного полюса веретена, что обусловливает нерасхождение гомологичных хромосом в первом делении мейоза; г — полностью перевернутый бивалент: обе пары сестринских хроматид прикрепляются к микротрубочкам противоположных полюсов веретена. В процессе второго деления мейоза возможно реципрокное расхождение; д — бивалент распадается на униваленты, которые расходятся независимо друг от друга. Возможно реципрокное расхождение; е — нормальное расхождение в первом делении мейоза. Ошибочное прикрепление сестринских хроматид к микротрубочкам одного полюса веретена во втором делении мейоза, в результате чего сестринские хроматиды не расходятся. ПРСХ — преждевременное разделение сестринских хроматид; ПТ1 — первое полярное тело; ПТ2 — второе полярное тело. [22, 26—30].

При нерасхождении не происходит расхождения гомологичных хромосом или сестринских хроматид в соответствующих фазах мейоза. При преждевременном разделении пары сестринских хроматид отделяются одна от другой, чтобы независимо друг от друга случайным образом, часто неправильно, разойтись во время анафазы 1-го мейотического деления. Результаты недавних цитогенетических исследований полярных тел позволяют предположить, что ошибки, обусловленные преждевременным разделением сестринских хроматид, встречаются чаще, чем обусловленные их нерасхождением [31—33].

Ошибки расхождения происходят с одинаковой частотой в 1-м и 2-м делениях мейоза, хотя некоторые исследователи сообщают о более высокой частоте ошибок в мейозе II [31, 33, 34]. Это можно объяснить тем, что часто ошибки в мейозе I проявляются только в мейозе II (см. рис. 3). Например, преждевременно разделенные сестринские хроматиды могут разойтись правильно в мейозе I, но дать ошибку позже, в мейозе II. Интересно, что ошибки, обусловленные преждевременным разделением сестринских хроматид, в мейозе I могут быть скорректированы «сбалансированной ошибкой» в мейозе II: если в ПТ1 и ПТ2 есть реципрокные ошибки, то полученный эмбрион будет содержать правильный набор хромосом [31].

Феномен «реципрокного расхождения» — формирование нормальных гаплоидных ооцитов после преждевременного разделения сестринских хроматид в мейозе I и коррекции путем расхождения гомологов в мейозе II (см. рис. 3). Реципрокное расхождение происходит, когда сестринские хроматиды, а не гомологичные хромосомы, расходятся в мейозе I. Они остаются несвязанными после мейоза I, что может вызвать проблемы в метафазе II. Реципрокное расхождение чаще встречается у женщин старшего возраста [35].

По мнению T. Chiang и соавт., большинство трисомий материнского происхождения возникают вследствие ошибок в мейозе I [4]. На материнское происхождение хромосомных аномалий в процессе мейоза I также указывают T. Hassold и соавт. [36, 37].

Анализ полярных тел 20 986 ооцитов методом FISH на 5 хромосом (13, 16, 18, 21, 22), проведенный A. Kuliev и соавт. [34], показал, что анеуплоидии с равной частотой возникают в процессе мейоза I и мейоза II. Изолированные нарушения в процессе мейоза I выявлены в 30,4%, в процессе мейоза II — в 39,8%, в то время как у 29,8% ооцитов аномальный хромосомный набор возник вследствие последовательных ошибок в мейозе I и в мейозе II. Это означает, что почти треть ошибок в мейозе II связана с предшествующими ошибками в мейозе I. Результаты показали, что частота анеуплоидии по 5 исследованным хромосомам увеличивается пропорционально возрасту женщины и составляет 20% в 35 лет и более 40% в 40 лет [34]. Анеуплоидии, происходящие вследствие последовательных ошибок в мейозе I и мейозе II, зависят от возраста.

Частота анеуплоидии, по результатам исследований ПТ1 и ПТ2 (соответственно, после мейоза I и II) методом CGH, составила 45,2% у женщин в возрасте 37 лет и младше, 65,5% у женщин 38—41 года и 82,2% у женщин 42 лет и старше [33]. Следовательно, при исследовании 24 хромосом частота анеуплоидии в ооцитах значительно выше, чем при исследовании 5 хромосом (рис. 4). Рис. 4. Частота анеуплоидии в ооцитах в зависимости от возраста женщины (по данным A. Kuliev и соавт., и E. Fraguoli и соавт.).

L. Gianaroli и соавт. исследовали ПТ1 ооцитов методом флюоресцентной гибридизации in situ (FISH) на 13, 15, 16, 18, 21 и 22-й хромосоме и выявили, что доля ооцитов с ошибками в мейозе I составила 39% у женщин моложе 38 лет и 58% у женщин 44 лет [38]. Таким образом, наличие длительного временного интервала между остановкой мейоза у плода и его возобновлением в период овуляции у взрослой женщины создает предпосылки для повышения частоты анеуплоидии в ооцитах у женщин старшего возраста [4].

Следует отметить, что исследование бластомеров эмбрионов на стадии дробления выявило анеуплоидии в 67,2% случаев у женщин до 38 лет и в 86,3% случаев у женщин 38 лет и старше [39, 40], при этом у женщин старше 45 лет эуплоидные эмбрионы вовсе не обнаружены [41].

Зависимые от возраста причины анеуплоидии в ооцитах

Для точного расхождения хромосом важна их правильная интеграция. С возрастом в ооцитах женщин чаще возникают следующие структурные дефекты [42, 43]:

1) сестринские кинетохоры отделяются на большие расстояния, что способствует неправильному расположению бивалентов в мейотическом веретене в мейозе I [44];

2) биваленты со сниженным дистальным сцеплением часто преждевременно распадаются на отдельные хромосомы, называемые униваленты [42].

Для обоих дефектов возможно реципрокное расхождение [5].

Частота образования унивалентов увеличивается с возрастом: у женщин 30—35 лет униваленты определяются в 10% ооцитов, а у женщин старше 35 лет — в 40% [45]. При реципрокном расхождении сестринские хроматиды уже разделены и не могут правильно расположиться в веретене метафазы II (см. рис. 3) [5]. Предполагают, что ухудшение сцепления хроматид является ведущей причиной возрастной анеуплоидии в ооцитах [4, 42]. Сцепление сестринских хроматид в ооцитах человека ослабевает с возрастом, что может привести к неправильному расположению бивалентов во время мейоза I (см. рис. 3) [44].

В норме дистальный когезин связывает вместе гомологичные хромосомы, проксимальный когезин связывает кинетохоры сестринских хроматид, а протеины шугошина защищают проксимальный когезин от удаления в анафазу I. В ооцитах женщин старшего возраста дистальный когезин может быть потерян, и гомологичные хромосомы разделены (см. рис. 2). Проксимальный когезин ослабевает, и сестринские кинетохоры отдаляются на большее расстояние [44]. Защитное влияние шугошина на когезин снижается в перицентромерных областях. В полуперевернутых бивалентах одна пара сестринских хроматид прикрепляется к микротрубочкам противоположных полюсов веретена, что приводит к несбалансированному расхождению. В полностью перевернутых бивалентах обе пары сестринских хроматид прикрепляются к микротрубочкам противоположных полюсов веретена, и это может привести к реципрокному расхождению (см. рис. 3). Также возможно нарушение соединения кинетохоров с микротрубочками [46]. Перевернутые биваленты чаще обнаруживают в ооцитах женщин старшего возраста, и это коррелирует с увеличенным расстоянием между сестринскими кинетохорами [42].

Поскольку сцепление хромосом должно сохраняться в течение довольно длительного периода времени (около 50 лет), оно может быть подвержено возрастным изменениям, приводящим к формированию анеуплоидии. В норме сцепление хромосом должно прекращаться только с началом анафазы. Дефект сцепления дистальнее мест кроссинговера может привести к смещению местоположения хиазмы (сдвиг хиазмы) или к преждевременному расхождению бивалентов в мейозе I. Уменьшение сцепления центромер может привести к преждевременному разделению сестринских хроматид в мейозе II [4]. Преобладание преждевременно разделившихся сестринских хроматид в ооцитах человека также говорит о том, что у женщин старшего возраста ослабевает или теряется их сцепление [4].

Исследования на трансгенных мышах показали, что протеины сцепления (когезины) устанавливаются на хромосомы внутриутробно в фазу S (синтетический период интерфазы) и остаются функциональными, пока возобновляется мейоз. Выявлено, что когезины формируются в избытке, с возрастом их количество снижается, и при достижении некоторого порогового уровня начинает расти частота анеуплоидий [4, 44, 47]. Иммуннофлюоресцентное окрашивание ооцитов на срезах яичников показало, что уровень мейоз-специфических когезинов REC8 и SMC1ß в диктиотене снижен у женщин старшего возраста [11, 48], при этом достоверно увеличивается расстояние между кинетохорами, чаще происходят ошибки расхождения хромосом [42, 44]. Установлена отрицательная линейная корреляция между уровнем когезинов, потерей сцепления и возрастом женщины [48]. Частота ошибок расхождения хромосом возрастает экспоненциально у женщин после 35 лет [14]. Причины падения уровня когезинов на сегодняшний день точно не установлены [11].

Независимые от возраста причины анеуплоидии в ооцитах

Хромосомные нарушения обнаруживают в 3—61% ооцитов у женщин даже моложе 30 лет [49, 50]. Предполагают следующие независимые от возраста причины анеуплоидии:

1. Ошибки контрольных точек формирования веретена (ТФВ) в ооцитах. Функция ТФВ в мейозе I — задерживать анафазу, пока все кинетохоры не прикрепились к микротрубочкам веретена [51]. Однако ооциты вступают в анафазу, несмотря на ошибки расположения хромосом [45]. Установлено, что ТФВ в ооцитах молодых мышей и мышей старшего возраста функционируют одинаково [4].

2. Наличие нескольких полюсов и нестабильность веретена деления затрудняют прикрепление хромосом к микротрубочкам и обусловливают неправильное расхождение сестринских хроматид или гомологичных хромосом [52].

3. Гомологичная рекомбинация влияет на сцепление хромосом в биваленте [11, 53]. У женщин отмечено больше локусов кроссинговера в хромосомах, чем у мужчин. Более длинные хромосомы формируют больше кроссинговеров, чем короткие. Дистальные и проксимальные кроссинговеры могут влиять на силу сцепления гомологичных хромосом и сестринских хроматид [35, 53, 54]. Синапсис и рекомбинация — две первые критические ступени мейоза — происходят в профазе I во время внутриутробного развития плода и поэтому не зависят от возраста. Возможное объяснение связи между ошибками рекомбинации и зависимой от возраста анеуплоидии может заключаться в том, что сниженная частота рекомбинаций или проблемные позиции рекомбинаций (слишком близко к теломерам или слишком близко к центромере) делают конкретные хромосомы более уязвимыми для зависимого от возраста нарушения других процессов годы спустя [4].

Поскольку ооциты млекопитающих проходят профазу мейоза на стадии внутриутробного развития, важно, чтобы сформировался по крайней мере один кроссинговер для рекомбинации между каждой парой гомологичных хромосом с целью обеспечения их сбалансированного расхождения в мейозе I [11]. При синдроме Дауна в 30% случаев материнского происхождения ошибка расхождения гомологичных хромосом возникает вследствие отсутствия кроссинговера [11]. В некоторых случаях наблюдается низкая частота рекомбинации во всем геноме независимо от возраста матери. Например, у сиблингов детей с синдромом Дауна, возникшим в результате отсутствия кроссинговера в 21 паре хромосом, обнаружена низкая частота рекомбинаций во всем геноме независимо от возраста матери на момент их рождения [11].

Регуляция частоты кроссинговера, возможно, менее строго контролируется у женщин, что потенциально может влиять на более высокую частоту анеуплоидий материнского происхождения [11]. Одним из материнских факторов могут быть варианты гена RNF212, обусловливающие низкую частоту кроссинговеров в ооцитах [11]. Для начала мейотической рекомбинации создаются разрывы двойной нити ДНК, затем набираются протеины для репарации и формируются локусы рекомбинации. Мутации или полиморфизм генов этих протеинов могут вызывать нарушение синапсов хромосом. Гены MSH4, MSH5, TEX11, HEI10, RNF212 и TRIP13 являются кандидатами в отношении регуляции материнской рекомбинации у человека и потенциальными факторами риска повышенной частоты анеуплоидии в ооцитах [11]. Позиции кроссинговера также регулируются на многих стадиях мейотической рекомбинации. На частоту и позиции кроссинговера влияют частота и позиции формирования разрыва двойной нити ДНК. Формирование кроссинговера в определенных локусах делает более вероятным нерасхождение хромосом [11].

Таким образом, можно предположить существование генетической предрасположенности к нарушениям процессов мейотического деления ооцитов, проявляющимся независимо от возраста женщины.

Вывод

1. Наличие длительного временного интервала между остановкой мейоза у плода женского пола и его возобновлением в период овуляции у взрослой женщины создает предпосылки для повышения частоты анеуплоидии в ооцитах женщин старшего возраста.

2. Ведущей причиной возрастной анеуплоидии в ооцитах считается ухудшение сцепления хроматид.

3. Независимые от возраста причины анеуплоидий в ооцитах включают ошибки контрольных точек формирования веретена в ооцитах, нестабильность веретена деления, снижение частоты кроссинговера и проблемные позиции гомологичной рекомбинации.

Концепция и дизайн — М.А., А.С., Н.З.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

А.А. Смирнова — к.м.н., руководитель отделения ВРТ ООО «Центр репродукции и генетики», доцент кафедры женских болезней и репродуктивного здоровья Института усовершенствования врачей Научного медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова (зав. кафедрой — проф. Е.А. Кира), Москва, 105203; Центр репродукции и генетики «ФертиМед», ул. 3-я Парковая, 8/19, Москва, Россия, 105043; https://orcid.org/0000-0003-3035-5921; тел.: +7(495)504-1526; +7(916)16520-64; e-mail: a-smirnova@mail.ru;

Н.А. Зыряева — к.м.н., Центр репродукции и генетики «ФертиМед», ул. 3-я Парковая, 8/19, Москва, Россия, 105043; тел.: +7(495)504-1526; +7(916)406-5827; e-mail: natalia_zy@mail.ru

М.Б. Аншина — к.м.н., генеральный директор ООО «Центр репродукции и генетики», ул. 3-я Парковая, 8/19, Москва, Россия, 105043; https://orcid.org/0000-0002-8446-5387; тел.: +7(495)504-1526; +7(916)531-7734; e-mail: docansh@gmail.com;

Автор, ответственный за переписку: А.А. Смирнова — к.м.н., руководитель отделения ВРТ ООО «Центр репродукции и генетики», доцент кафедры женских болезней и репродуктивного здоровья Института усовершенствования врачей Научного медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова, Москва, 105203; Центр репродукции и генетики «ФертиМед», ул. 3-я Парковая, 8/19, Москва, Россия, 105043;
e-mail: a-smirnova@mail.ru

Автор, ответственный за переписку: Е.С. Филиппова — Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова;
e-mail: lenfil83@yandex.ru

Хромосомная теория

Концепция данной теории заключается в том, что передача наследственной информации в ряду поколений осуществляется путем передачи хромосом, в которых в определенной линейной последовательности расположены гены.

Данная теория была сформулирована в начале XX века. Значительный вклад в ее развитие внес американский генетик Томас Морган.

Гены расположены в хромосомах в линейном порядке
Каждый ген занимает в хромосоме определенное место — локус
Гены, расположенные в одной хромосоме, образуют группу сцепления
Сцепление генов может нарушаться в результате кроссинговера
Частота кроссинговера между генами прямо пропорциональна расстоянию между ними
Расстояние между генами измеряется в морганидах (1 морганида — 1% кроссинговера)

Группы сцепления

В предыдущей статье были раскрыты суть и применение в задачах III закона Менделя, закона независимого наследования, в основе которого лежат гены, расположенные в разных хромосомах. Но что если гены лежат в одной хромосоме? Такие гены образуют группу сцепления, в этом случае говорят о сцепленном наследовании.

Группа сцепления — совокупность всех генов, расположенных в одной хромосоме, вследствие чего они наследуются совместно. Число групп сцепления равно гаплоидному набору хромосом: у женщины 23 группы сцепления (23 пара — половые хромосомы XX), а у мужчины — 24 группы сцепления (X и Y представляют собой две отдельные группы).

Сцепление генов

Томас Морган в своих экспериментах изучал наследование признаков плодовых мушек дрозофил: серый (A) — черный (a) цвет тела, длинные (B) — зачаточные (b) крылья. В первом эксперименте Морган скрестил чистые линии плодовых мушек: серых с длинными крыльями (AABB) и черных с зачаточными (aabb).

Только что вы видели первый закон Менделя (единообразия) в действии, правда, в несколько ином варианте — при дигибридном скрещивании. Но суть та же: в первом поколении все особи получаются единообразны по исследуемому признаку, с генотипом AaBb — с серым телом и длинными крыльями.

Далее Морган применил анализирующее скрещивание. Полученную в первом поколении дигетерозиготу (AaBb) он скрестил с черной особью с зачаточными крыльями (aabb). Результат весьма удивил Моргана и его коллег: помимо потомства с ожидаемыми фенотипами (серое тело + длинные крылья, черное тело + зачаточные крылья) были получены особи со смешанными признаками.

Потомство со смешанными признаками подразумевает под собой особи Aabb (серое тело + зачаточные крылья) и aaBb (черные тело + длинные крылья). Но откуда они могли взяться, если гены A и B находятся в одной хромосоме? Значит, образовались еще какие-то дополнительные гаметы, помимо AB и ab?

Объясняя полученные в потомстве фенотипы, которые содержали смешанные признаки, Томас Морган пришел к выводу, что между гомологичными хромосомами произошел кроссинговер, в результате которого образовались гаметы Ab, aB — кроссоверные гаметы.

Очевидно, что в данном случае расстояние между генами A и B было 17 морганид, так как каждой кроссоверной гаметы (соответственно и особей) образовалось по 8.5%. Не забывайте, что процент кроссинговера равен расстоянию между генами. Поскольку расстояние было 17 морганид = 17%, то на каждую из кроссоверных гамет приходится половина — 8.5%

Пример решения генетической задачи №1

«Катаракта и полидактилия у человека обусловлены доминантными аутосомными генами, расположенными в одной хромосоме. Гены полностью сцеплены. Какова вероятность родить здорового ребенка в семье, где муж нормален, жена гетерозиготна по обоим признакам, мать жены также страдала обеими аномалиями, а отец был нормален».

Очень важно обратить внимание на то, что «гены полностью сцеплены» — это говорит об отсутствии кроссинговера, и то, что мы заметили это, обеспечивает верное решение задачи.

Самое главное, что вам следует усвоить: поскольку гены полностью сцеплены (кроссинговер отсутствует), женщина с генотипом AaBb может образовать только два типа гамет — AB, ab. Кроссоверные гаметы (Ab, aB) не образуются. Всего возможных генотипов потомков получается два, из которых здоров только один — aabb. Шанс родить здорового ребенка в такой семье ½ (50%).

Пример решения генетической задачи №2

«Гены доминантных признаков катаракты и эллиптоцитоза локализованы в 1-й аутосоме. Гены неполностью сцеплены. Женщина, болеющая катарактой и эллиптоцитозом, отец которой был здоров, выходит замуж за здорового мужчину. Определите возможные фенотипы потомства и вероятность рождения больного обеими аномалиями ребенка в этой семье».

Ключевые слова в тексте этой задачи, на которые следует обратить внимание: «гены неполностью сцеплены». Это означает, что между ними происходит кроссинговер.

Генотип женщины остается неясен из текста задачи. Раз она больна, то он может быть: AaBb, AABB, AABb, AaBB. Однако в тексте дано то, что развеет сомнения: «отец которой был здоров». Если ее отец был здоров, то его генотип был aabb, значит он передал дочери гамету ab. Теперь становится очевидно, что генотип дочери AaBb — она дигетерозиготна.

В данном случае между генами A и B произошел кроссинговер, их сцепление нарушилось. В результате образовались кроссоверные гаметы Ab, aB — которые привели к образованию особей с со смешанными признаками (Aabb, aaBb). Вероятность рождения в этой семье ребенка, больного обеими аномалиями, составляет ¼ (25%).

Наследование, сцепленное с полом

Половые хромосомы X и Y определяют пол человека. Генотип XX характерен для женщин, а XY — для мужчин. Мужская Y-хромосома не содержит аллелей многих генов, которые есть в X-хромосоме, вследствие этого наследственными заболеваниями, сцепленными с полом, чаще болеют мужчины.

Природа, несомненно, бережет женских особей. Женщины имеют две гомологичные хромосомы XX, и если ген наследственного заболевания попал в одну из X-хромосом, то чаще всего в другой X-хромосоме окажется «здоровый» ген, доминантный, которой подавит действие рецессивного гена. С генетической точки зрения, женщина будет носительницей заболевания, может его передать по поколению, но сама болеть не будет.

У мужчин если ген заболевания оказался в X-хромосоме, то не проявиться он не может. Именно по этой причине мужчины чаще страдают дальтонизмом, гемофилией и т.д.

Не у всех организмов особь мужского пола характеризуется набором хромосом XY, а женского — XX. У пресмыкающихся, птиц, бабочек женские особи имеют гетерогаметный пол- XY, а мужские — XX. То же самое относится к домашним курам: петух — XX, курица — XY.

Решим несколько задач по теме наследования, сцепленного с полом. Речь в них будет идти о сцепленных с полом признаками — признаками, гены которых лежат не в аутосомах, а в гетеросомах (половых хромосомах).

Пример решения генетической задачи №3

«Рецессивный ген дальтонизма располагается в X-хромосоме. Женщина с нормальным зрением (отец был дальтоник) выходит замуж за мужчину с нормальным зрением, отец которого был дальтоником. Определите возможные фенотипы потомства».

Подробности о родословной важны и помогают заполнить белые пятна. Если отец женщины был дальтоником (X d Y), то очевидно, что он передал ей хромосому X d , так как от отца дочери всегда передается X-хромосома. Значит женщина гетерозиготна по данному признаку, а у мужчины возможен лишь один вариант здорового генотипа — X D Y. То, что его отец был дальтоником несущественно, ведь отец всегда передает сыну Y-хромосому.

X D X D , X D X d — фенотипически здоровые девочки
X D Y — здоровый мальчик
X d Y — мальчик, который болен дальтонизмом

Пример решения генетической задачи №4

«Гипоплазия зубной эмали наследуется как сцепленный с X-хромосомой доминантный признак, шестипалость — как аутосомно-доминантный. В семье, где мать шестипалая, а у отца гипоплазия, родился пятипалый здоровый мальчик. Напишите генотипы всех членов семьи по данным признакам. Возможно ли у них рождение ребенка с двумя аномалиями одновременно?»

Ответ на вопрос: «Каковы генотипы матери и отца?» — лежат в потомстве. Пятипалый здоровый мальчик имеет генотип aaX b Y. Чтобы сформировался такой генотип, от матери должна прийти гамета aX b , а от отца — aY. Выходит, что единственно возможный генотип матери — AaX b X b , а генотип отца — aaX B Y.

Рождение ребенка с двумя аномалиями возможно — AaX B X b , вероятность такого события ¼ (25%).

Пример решения генетической задачи №5

«Рецессивные гены, кодирующие признаки дальтонизма и гемофилии, сцеплены с X-хромосомой. Мужчина с нормальным цветовым зрением и гемофилией женится на здоровой женщине, отец которой был дальтоником, но не гемофиликом. Известно, что мать женщины была гомозиготна по исследуемым признакам. Какое потомство получится от брака их дочери со здоровым мужчиной?»

Генотип мужчины вопросов не вызывает, так как единственный возможный вариант — X hD Y. Генотип женщины дает возможность узнать ее отец (X Hd Y), который передал ей гамету X Hd (отец всегда передает дочке X хромосому, а сыну — Y), следовательно, ее генотип — X HD X Hd

Как оказалось, возможны два варианта генотипа дочери: X HD X hD , X Hd X hD . Генотип здорового мужчины X HD Y. Следуя логике задачи, мы рассмотрим два возможных варианта брака.

Не забывайте, что на экзамене схема задачи не является ответом. Ответ начинается только после того, как вы напишите слово «Ответ: . «. В ответе должны быть указаны все фенотипы потомства, их описание, что возможно покажется рутинными при большом числе потомков, но весьма приятным, если вы верно решили задачу и получили за нее заслуженные баллы 🙂

Данная статья написана Беллевичем Юрием Сергеевичем и является его интеллектуальной собственностью. Копирование, распространение (в том числе путем копирования на другие сайты и ресурсы в Интернете) или любое иное использование информации и объектов без предварительного согласия правообладателя преследуется по закону. Для получения материалов статьи и разрешения их использования, обратитесь, пожалуйста, к Беллевичу Юрию.

Генетические нарушения у человека и методы их выявления

Генами называются участки ДНК, в которых закодирована структура всех белков в теле человека или любого другого живого организма. В биологии действует правило: «один ген – один белок», то есть в каждом гене содержится информация только об одном определенном белке.

В 1990 году большая группа ученых из разных стран начала проект под названием «Геном человека». Он завершился в 2003 году и помог установить, что человеческий геном содержит 20–25 тысяч генов. Каждый ген представлен двумя копиями, которые кодируют один и тот же белок, но могут немного различаться. Большинство генов одинаковые у всех людей – различается всего 1%.

ДНК находится в клетке внутри ядра. Она особым образом организована в виде хромосом – эти нитеподобные структуры можно рассмотреть в микроскоп с достаточно большим увеличением. Внутри хромосомы ДНК намотана на белки – гистоны. Когда гены неактивны, они расположены очень компактно, а во время считывания генетического материала молекула ДНК расплетается.

В клетках человека есть структуры, которые называются митохондриями. Они выполняют роль «электростанций» и отвечают за дыхание. Это единственные клеточные органеллы, у которых есть собственная ДНК. И в ней тоже могут возникать нарушения.

Весь набор хромосом в клетке называется кариотипом. В норме у человека он представлен 23 парами хромосом, всего их 46. Выделяют два вида хромосом:

22 пары аутосом одинаковы у мужчин и женщин. В каждой паре хромосомы имеют одинаковую длину и содержат одинаковые наборы генов.
Одна пара половых хромосом. У женщин это две X-хромосомы. Одна из них неактивна и плотно свернута – ее называют тельцем Барра. У мужчин одна половая хромосома представлена X-хромосомой, а вторая – Y-хромосомой, она меньше по размерам.

Методы исследования хромосом

Этот анализ применяется для диагностики различных хромосомных заболеваний. Он позволяет выявлять такие нарушения, как:

Грубые изменения в кариотипе – изменение количества хромосом. Например, при синдроме Дауна в клетках ребенка присутствует лишняя хромосома №21.
Присутствие в организме клеток с разными кариотипами. Это явление называется мозаицизмом.
Хромосомные аберрации – нарушение структуры хромосом, внутрихромосомные и межхромосомные перестройки. Сюда относятся делеции (утрата участка хромосомы), дупликации (удвоение участка хромосомы), инверсии (поворот участка хромосомы на 180 градусов), транслокации (перенос участка одной хромосомы в другую).

Однако с помощью исследования кариотипа можно выявить не все генетические нарушения. Оно не способно обнаружить такие изменения, как:

микроделеции и микродупликации, когда утрачивается или дублируется очень маленький участок хромосомы;
болезни обмена, вызванные нарушением последовательности «букв» генетического кода в отдельных генах;
митохондриальные заболевания, связанные с нарушениями в генетическом материале митохондрий;
низкопроцентный мозаицизм, когда клеток с неправильным кариотипом очень мало;
мутации в отдельных генах, которые не приводят к изменению внешнего вида хромосом;
эпигенетические расстройства, при которых структура хромосом и генов не меняется, но изменяется их функция.

Для получения дополнительной информации, не видимой в световой микроскоп, используют хромосомный микроматричный анализ (ХМА). С его помощью можно изучить все клинически значимые участки генома и выявить изменения в количестве и структуре хромосом, а именно микрополомки (микроделеции и микродупликации).

Во время хромосомного микроматричного анализа применяют технологию полногеномной амплификации и гибридизации фрагментов опытной ДНК с олигонуклеотидами, нанесенными на микроматрицу. Если объяснять простыми словами, то сначала ДНК, которую необходимо изучить, копируют, чтобы увеличить ее количество, а затем смешивают ее со специальными ДНК-микрочипами, которые помогают выявлять различные нарушения.

Эта методика позволяет в одном исследовании выявлять делеции и дупликации участков ДНК по всему геному. Разрешающая способность стандартного ХМА от 100 000 пар нуклеотидов – «букв» генетического кода (в отдельных регионах от 10 000 п. н.).

С помощью ХМА можно выявлять:

изменения числа хромосом;
дупликации и делеции, в том числе микродупликации и микроделеции;
отсутствие гетерозиготности – утрату одной из двух копий гена. Это явление имеет важное значение в онкологии, при болезнях импринтинга (когда активность гена зависит от того, от какого из родителей он получен), аутосомно-рецессивных заболеваниях (связанных с рецессивными генами – о них мы поговорим ниже), близкородственных браках;
однородительские дисомии, когда в геноме ребенка присутствуют две хромосомы от одного родителя.

Однако, как и предыдущий метод, хромосомный микроматричный анализ имеет некоторые ограничения. Он не позволяет выявлять или ограничен в выявлении таких аномалий, как:

сбалансированные хромосомные аномалии, когда в хромосомах происходят изменения, которые не приводят к добавлению или утрате генетического материала. К ним относятся инверсии (разворот участка хромосомы на 180 градусов), реципрокные транслокации (обмен участками между хромосомами), небольшие инсерции (вставки в хромосомах);
мозаицизм, если клеток с нарушениями в кариотипе менее 15%;
CNV (copy number variation) – повторы небольших участков генома;
точечные мутации – замены отдельных «букв» генетического кода;
экспансия (увеличение) повторов коротких участков в ДНК;
аномалии метилирования – присоединения особых метильных групп к определенным участкам ДНК, которые меняют активность генов.

Мутации в генах и заболевания, к которым они способны приводить

Мутации – это изменения, которые происходят в ДНК как случайным образом, так и под действием разных факторов, например химических веществ, ионизирующих излучений. Они могут затрагивать как отдельные «буквы» генетического кода, так и большие участки генома. Мутации происходят постоянно, и это основной двигатель эволюции. Чаще всего они бывают нейтральными, то есть ни на что не влияют, не приносят ни вреда, ни пользы. В редких случаях встречаются полезные мутации – они дают организму некоторые преимущества. Также встречаются вредные мутации – из-за них нарушается работа важных белков, наоборот, происходят достаточно часто. Генетические изменения, которые происходят более чем у 1% людей, называются полиморфизмами – это нормальная, естественная изменчивость ДНК Полиморфизмы ответственны за множество нормальных отличий между людьми, таких как цвет глаз, волос и группа крови.

Все внешние признаки и особенности работы организма, которые человек получает от родителей, передаются с помощью генов. Это важнейшее свойство всех живых организмов называется наследственностью. В зависимости от того, как проявляются гены в тех или иных признаках, их делят на две большие группы.

Доминантные гены. Выражаясь простым языком, эти гены более «сильные». Если в клетках присутствует хотя бы одна копия такого гена, его признаки проявятся.
Рецессивные гены «слабее» доминантных. Если у человека одна копия гена доминантная и одна рецессивная, – проявится признак доминантной. А для проявления рецессивного признака нужно две соответствующих копий.

Например, карий цвет глаз у человека является доминантным. Поэтому у кареглазых родителей с высокой вероятностью родится кареглазый ребенок. Если у одного из родителей глаза карие, а у другого голубые, то вероятность рождения кареглазых детей в такой семье тоже высока. У двух голубоглазых родителей, скорее всего, все дети тоже будут голубоглазыми. А вот у кареглазых родителей может родиться ребенок с голубыми глазами, если у обоих есть рецессивные «гены голубоглазости», и они достанутся ребенку. Конечно, это упрощенная схема, потому что за цвет глаз отвечает не один, а несколько генов, но на практике эти законы наследования зачастую работают. Аналогичным образом потомству могут передаваться и наследственные заболевания.

Как выявляют рецессивные мутации?

Для выявления мутаций, которые передаются рецессивно, используют целый ряд исследований.

Секвенирование по Сэнгеру – метод секвенирования (определения последовательности нуклеотидов, буквально – «прочтение» генетического кода) ДНК, также известен как метод обрыва цепи. Анализ используется для подтверждения выявленных мутаций. Это лучший метод для идентификации коротких тандемных повторов и секвенирования отдельных генов. Метод может обрабатывать только относительно короткие последовательности ДНК (до 300–1000 пар оснований) одновременно. Однако самым большим недостатком этого метода является большое количество времени, которое требуется для его проведения.

Если неизвестно, какую нужно выявить мутацию, то используют специальные панели.

Панель исследования — тестирование на наличие определенных мутаций, входящих в перечень конкретной панели исследования. Анализ позволяет выявить одномоментно разные мутации, которые могут приводить к генетическим заболеваниям. Анализ позволяет компоновать мутации в панели по частоте встречаемости (скрининговые панели, направленные на выявление носительства патологической мутации, часто встречаемой в данном регионе или в определенной замкнутой популяции) и по поражаемому органу или системе органов (панель «Патология соединительной ткани»). Но и у этого анализа есть ограничения. Анализ не позволяет выявить хромосомные аберрации, мозаицизм и мутации, не включенные в панель, митохондриальные заболевания, а также эпигенетические нарушения.

Не в каждой семье можно отследить все возможные рецессивные заболевания. Тогда на помощь приходит секвенирование экзома – тест для определения генетических повреждений (мутаций) в ДНК путем исследования в одном тесте практически всех областей генома, кодирующих белки, изменения которых являются причиной наследственных болезней.

Секвенирование следующего поколения-NGS – определение последовательности нуклеотидов в геномной ДНК или в совокупности информационных РНК (транскриптоме) путем амплификации (копирования) множества коротких участков генов. Это разнообразие генных фрагментов в итоге покрывает всю совокупность целевых генов или, при необходимости, весь геном.

Анализ позволяет выявить точечные мутации, вставки, делеции, инверсии и перестановки в экзоме. Анализ не позволяет выявить большие перестройки; мутации с изменением числа копий (CNV); мутации, вовлеченные в трехаллельное наследование; мутации митохондриального генома; эпигенетические эффекты; большие тринуклеотидные повторы; рецессивные мутации, связанные с Х-хромосомой, у женщин при заболеваниях, связанных с неравномерной Х-деактивацией, фенокопии и однородительские дисомии, и гены, имеющие близкие по структуре псевдогены, могут не распознаваться.

Что делать, если в семье есть наследственное заболевание?

Существуют два способа выявить наследственные генетические мутации у эмбриона:

Предимплантационное генетическое тестирование (ПГТ) в цикле ЭКО. Это диагностика генетических заболеваний у эмбриона человека перед имплантацией в слизистую оболочку матки, то есть до начала беременности. Обычно для анализа проводится биопсия одного бластомера (клетки зародыша) у эмбриона на стадии дробления (4–10 бластомеров). Существует несколько видов ПГТ: на хромосомные отклонения, на моногенные заболевания и на структурные хромосомные перестройки. Данные Simon с соавторами (2018) говорят о том, что в случае проведения ЭКО с ПГТ у пациентки 38–40 лет результативность ЭКО составляет 60%. Но при исследовании эмбриона есть ряд ограничений. Так, из-за ограниченного числа клеток можно не определить мозаицизм.

Если нет возможности провести ЭКО с ПГТ, то используют второй вариант – исследование плодного материала во время беременности.

Для забора плодного материала используют инвазивные методы:

биопсия хориона – когда берут клетки из плаценты;
амниоцентез – когда берут клетки амниотической жидкости.

Далее эти клетки исследуют при помощи одного или нескольких генетических тестов (которые имеют свои ограничения). Проведение инвазивных методов может быть связано с риском для беременности порядка 1%.

Таким образом, проведя дополнительные исследования, можно значительно снизить риск рождения ребенка с генетическим заболеванием в конкретной семье. Но привести этот риск к нулю на сегодняшний день, к сожалению, невозможно, так как любой генетический тест имеет ряд ограничений, что делает невозможным исключить абсолютно все генетические болезни.

Автор статьи

Пелина Ангелина Георгиевна

Ведёт генетическое обследование доноров Репробанка, осуществляет подбор доноров для пар, имеющих ранее рождённых детей с установленной генетической патологией.

Источники:

https://meduniver.com/Medical/gematologia/xromosomnie_anomalii_v_gematologii.html
https://www.probirka.org/biblio/polezno/5571-geneticheskiy-metod-issledovaniya-kariotipirovanie
https://www.bio-faq.ru/zubr/zubr093.html
https://www.mediasphera.ru/issues/problemy-reproduktsii/2019/2/1102572172019021016
https://studarium.ru/article/127
https://reprobank.ru/novosti/stati/geneticheskie-narusheniya