Что такое фенотип у собак

Тройной негативный рак молочной железы: что это такое. Частная генетика собаки
Частная генетика собаки Исследованием окраски собак занимались многие ученые. Сведения по генетике этого признака были опубликованы в монографиях Ильина (1932), Доусона (1937), Уитни (1947),. Трижды негативный рак молочной железы характеризуется агрессивным течением болезни. Диагностика и лечение тройного негативного рака груди проводится в клинике онкологии Юсуповской больницы.

Что такое дислипидемия? Причины возникновения, диагностику и методы лечения разберем в статье доктора Чернышев А. В., кардиолога со стажем в 33 года.

Что такое хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)? Причины возникновения, диагностику и методы лечения разберем в статье доктора Никитина И. Л., терапевта со стажем в 27 лет.

Новые данные о генотипах и фенотипах мерля у собак Ранее было установлено, что мраморный окрас шерсти является не только визуально интересной особенностью, но также играет важную биологическую

Синдром Марфана — дифференцированная форма врожденной соединительнотканной недостаточности. Причины, диагностика и методы лечения

Новые данные о генотипах и фенотипах мерля у собак

Ранее было установлено, что мраморный окрас шерсти является не только визуально интересной особенностью, но также играет важную биологическую роль в развитии нарушений слуха и зрения. В 2006 году локус Merle (M) был сопоставлен с геном SILV с элементом SINE в нем, и инсерция ретроэлемента была определена как причина фенотипа мерль. Картирование локуса M было генетическим прорывом, и многие заводчики начали внедрять тестирование на SILV SINE в своих программах разведения. К сожалению, ситуация оказалась сложной, поскольку генотипы особей, определенные как мерль, не всегда соответствовали ожидаемым фенотипам, иногда с нежелательными последствиями для здоровья у потомства. До сих пор были описаны два варианта аллелей SILV SINE — Mc и M.

В этой статье описан значительно более полный ряд существующих аллелей мерля (Mc, Mc+, Ma, Ma+, M, Mh) у собак, которые связаны с уникальными свойствами окраса шерсти и возможным риском ухудшения состояния здоровья. Усовершенствование идентификации аллелей стало возможным благодаря систематическому подробному наблюдению фенотипов мерля в группе из 181 собак из известных пород, имеющих окрас мерль, многими заводчиками по всему миру и использованию передовых молекулярных технологий, позволяющих различать отдельные аллели мерля со значительно более высокой точностью чем раньше.

Авторы исследования также показали, что мозаицизм аллелей мерль является неожиданно частым явлением, которое было выявлено у 30 из 181 (16,6%) собак в группе. Важно отметить, что не только мажорные («дикие»), но и минорные аллели мерля могут быть унаследованы потомством. Таким образом, мозаицизмом нельзя пренебрегать.

В свете негативных последствий для здоровья, которые могут быть связаны с определенными стратегиями разведения мерля, авторы выступают за создание генетического теста аллелей мерль для всех пород, несущих этот ген, чтобы помочь заводчикам в выборе подходящих пар и получению здорового потомства.

Введение

У собак окрас шерсти является полиморфным и довольно сложным признаком. Хотя Little ([1] 1957) описал более 20 локусов, влияющих на окрас шерсти в соответствии с фенотипами собак, было установлено, что только несколько генов участвуют в пигментации — наиболее значимыми из которых является локус E (ген MC1R, [2], [3], [4]), локус K (ген CBD103, [5]), локус A (ген ASIP, [6], [7], [8]), локус B (ген TYRP1, [9]), локус D (ген MLPH, [10]), локус S (ген MITF, [11]) и локус M (ген SILV, [12]).

Локус Merle (M) был предложен Little ([1]) как ответственный за мраморный окрас, при котором эумеланиновые области частично и беспорядочно разбавлены, что приводит к типичным несимметричным интенсивно пигментированным пятнам. В 2006 году ген, соответствующий доминантному аллелю локуса M, был наконец определен Clark et al. [12]. Тем не менее, предыдущие попытки были сфокусированы на факторах, которые секретируются непосредственно кератиноцитами (клетками, окружающими меланоциты), чтобы стимулировать переход между образованием феомеланина и эумеланина ([13]). Однако поиск кандидатов генов, ответственных за фенотипы мерля, исключил гены, вовлеченные в меланогенный путь, то есть микрофтальмия-ассоциированный транскрипционный фактор (MITF), тирозиназу (TYR), тирозиназа-ассоциированный белок (TYRP1) или допахромную таутомеразу (DCT) ([14]).

Мраморный окрас встречается в различных породах, таких как австралийская овчарка, австралийский кули, бордер колли, такса, французский бульдог, луизианская собака катахулы, лабрадудл, миниатюрная американская овчарка, миниатюрная австралийская овчарка, пиренейская овчарка, длинношерстный колли, шелти, уэльская овчарка, кардиган вельш корги, чихуахуа, немецкий дог и т.д. Считается, что мерль имеет аутосомный тип наследования с неполным доминированием. Собаки, гетерозиготные по аллелю M, демонстрируют типичный окрас шерсти, однако собаки, гомозиготные по аллелю М, могут также иметь нарушения слуха и зрения и аномалии развития вместе с очень бледными или полностью белыми фенотипами (Strain et al., 2009). Такие негативные последствия для здоровья, связанные с локусом M, побудили ученых идентифицировать конкретный ген. Clark et al. ([12]) подтвердили, что ген SILV является причиной мраморного окраса — короткий вкрапленный элемент (SINE) вставляется в структуру гена. Clark et al. ([12]) локализовали вставку SINE из приблизительно 253 пар оснований (bp) на границе интрона 10 / экзона 11 гена SILV. Типичный элемент SINE состоит из тела и полиаденильного хвоста переменной длины. Предполагалось, что его длина играет своеобразную биологическую роль, визуально выражающуюся как разные качества рисунка шерсти Мерля. Было высказано предположение, что полиаденильный хвост , являющийся монотонной геномной структурой, подвержен ошибкам репликации, вызванным проскальзыванием механизма клеточной репликации в таком сложном геномном контексте. Также было замечено, что действительно существуют SINE-вставки различной длины. Более короткий SINE был приписан аллелю Mc (криптик мерль — Cryptic Merle), который не оказывает заметного влияния на фенотип собак, в то время как более длинные вставки SINE были ответственны за отдельные фенотипы мерля ([12], [15]).

Это открытие позволило провести коммерческое тестирование гена Merle различными лабораториями у разных пород по всему миру. Однако наличие и комбинации вышеуказанных аллелей не могли объяснить различные несоответствия в фенотипах собак и неожиданные результаты разведения. В 2011 году Catahoula Club EU в Чешской Республике начал тестирование гена Merle у чешской популяции породы леопардовая собака катахулы в сотрудничестве с лабораторией Biofocus (Германия) ([16]). Катахула — североамериканская порода, известная своим мраморным (леопардовым) окрасом, в которой разведение двух мерлевых собак не запрещалось, в отличие от других пород, несущих ген мерля, особенно в Европе. Поэтому можно ожидать, что в популяции, участвующей в разведении, есть много собак, несущих ген Мерля. Экспериментальное тестирование, проведенное Biofocus, показало, что многие катахулы с необычными сплошными окрасами несут аллели Merle, но имеют другой размер SINE, чем у Clark et al. ([12]). Средне-размерный аллель SINE был назван атипичный мерль («Atypical Merle», Ma), чтобы отличить его от уже известных ([16]). Дальнейшие исследования, которые начались в 2015 году и продолжаются до сих пор, включали более широкую популяцию леопардовых собак катахулы, а затем и другие породы, и подтвердили существование Ма и его роль в различных специфических и различных окрасах Мерля ([17]).

Первоначально были распознаны только 2 аллеля Clark et al. ([12], [15]). Однако необычные или непредсказуемые результаты разведения, которые вызывают необъяснимые фенотипы у потомства, подтвердили необходимость дальнейших исследований в этой области. Длина SINE, по-видимому, является ключевым фактором для объяснения различных эффектов, влияющих на окончательный рисунок шерсти. Однако в различных коммерческих лабораториях используются разные методы и инструменты для определения длины SINE. Это может сильно повлиять на конечные результаты, их точность и способность различать разные аллели. Некоторые лаборатории уже признали существование аллели Ма и начали сообщать об этом. Другие лаборатории все еще ждут научного подтверждения, потому что соответствующее исследование по этому вопросу еще не опубликовано. Существует также ограниченный выбор собак и пород, доступных для тестирования в конкретных исследованиях ([18], [19]). Таким образом, было бы трудно оценить частоту возникновения различных аллелей Мерля в конкретной породе без тщательного изучения популяции породы. Это обычно выходит за рамки возможностей любой коммерческой лаборатории, особенно без тесного сотрудничества с заводчиками определенных пород. Исключительный сбор данных из тестирования Мерля недостаточен для правильной оценки взаимосвязи между генотипами и фенотипами без знания конкретных собак и их родства.

Таким образом, целью данного исследования было оценить корреляции фенотипа / генотипа между конкретными рисунками окраса Мерль и специфическими длинами SINE в гене SILV, то есть для генетического определения аллелей Мерля, которые авторы предположили фенотипически у луизианских собак катахулы, а также в других породах, имеющих мерль (австралийский кули, австралийская овчарка, бордер колли, французский бульдог и другие).

Здесь авторы подтверждают, что во многих породах, имеющих мерль, существует значительно большее число аллелей Мерля, чем предполагалось ранее. Отдельные аллели Мерля можно различать в зависимости от их специфических длин SINE, соответствующих уникальным фенотипам мерля, и результатов разведения. Чтобы лучше понять сложность генетики окрасов в породах, имеющих мерль, генотипирование гена SILV SINE дополнялось последующим полным генотипированием всех известных основных локусов окрасов и их модификаторов — с помощью специально разработанного теста под названием SuperColorLocus.

Материалы и методы

Биологический материал (мазок с внутренней стороны щеки, образцы шерсти, крови, спермы) был взят у 181 собаки 14 пород: австралийская овчарка (40), австралийский кули (23), бордер колли (18), такса (9), французский бульдог (2), луизианская собака катахулы (73), лабрадудль (1), миниатюрная американская овчарка (2), миниатюрная австралийская овчарка (2), пиренейская овчарка (1), длинношерстный колли (3), шелти (2), уэльская овчарка (3) и муди (2). Животные для исследования были отобраны как и с визуально определяемым фенотипом Мерля, так и / или имеющих родственные связи с особями, имеющими окрас Мерль, или особями, которые, как предполагалось, несут аллель Мерль.

Отбор проб биологического материала выполнялся ветеринарами или владельцами по письменным рекомендациям лаборатории. Все пробы выполнялись в рамках обычных коммерческих лабораторных исследований для других рутинных лабораторных генетических тестов, в соответствии с племенными программами отдельных пород, рекомендованными отдельными племенными клубами.

Затем из биологических проб была выделена ДНК и произведено генотипирование с помощью ПЦР на наличие SILV SINE и маркеров других окрасов с помощью специально созданного мультиплексного теста SuperColorLocus.

Результаты

Фрагменты SILV SINE отделяли в денатурирующем полиакриламидном геле на генетическом анализаторе ABI3500, чтобы получить максимально возможное разрешение для технологии анализа фрагментов. ABI3500 позволил различить отдельные аллели, различающиеся по 1 нуклеотиду, даже для длинных продуктов ПЦР (приблизительно 500 bp). Используя этот подход, авторы исследования смогли подтвердить наличие уже признанных аллелей мерля Mc и M, а также идентифицировать новые аллели и обозначили их: Mc+, Ma, Ma+ и Mh. Таким образом, авторы сообщают о наличии 7 отдельных типов аллелей мерля и сгруппировали их следующим образом: для аллеля дикого типа была назначена длина 171 bp, для других SILV SINE аллелей: Mc (200-230 bp) , Mc + (231-246 bp), Ma (247-254 bp), Ma + (255-264 bp), M (265-268 bp) и Mh (269-280 bp).

Весь набор из семи аллелей мерля был обнаружен в трех породах с большим количеством представленных в исследовании собак (луизианская катахула, австралийская овчарка, бордер колли). При этом длина отдельных аллелей мерля существенно не различалась между всеми тестируемыми породами.

Для оценки точности измерения длины аллелей с использованием ABI3500, была оценена длина отцовских и материнских аллелей мерля при их переходе к потомству.

Новые аллели мерля — фенотипические / генотипические корреляции

Помимо уже признанных m, Mc и M аллелей, авторы идентифицировали четыре новых аллеля мерля и назвали их Mc+, Ma, Ma+ и Mh. Эти аллели встречаются в классических гетерозиготных, но также и в компаундных гетерозиготных комбинациях. Все они, классические гетерозиготные или компаундные гетерозиготные генотипы связаны с типичным визуально заметным фенотипом. Подробное описание представлено ниже на рисунках. Все 7 аллелей мерля теоретически могут составлять 28 отдельных аллельных комбинаций (m/m, m/Mc, Mc/Mc, Mc/Mc+, m/Mc+, Mc+/Mc+, m/Ma, Mc/Ma, Mc+/Ma, Ma/Ma, m/Ma+, Mc/Ma+, Mc+/Ma+, Ma/Ma+, Ma+/Ma+, m/M, Mc/M, Mc+/M, Ma/M, Ma+/M, M/M, m/Mh, Mc/Mh, Mc+/Mh, Ma/Mh, Ma+/Mh, M/Mh, Mh/Mh). В данном исследовании, за исключением 4 аллельных комбинаций Mc/Mc+, Mc+/Ma, Ma/Ma+, Ma+/Mh, наблюдались они все. Далее приведено подробное описание отдельных генотипов и связанных с ними фенотипов.

Не мерль, отсутствие вставки SILV SINE

Нет рисунка мерль, нет изменения цвета шерсти или оттенка пигмента. Отсутствует изменение цвета глаз. Пигмент не удаляется до белого.

Нет рисунка мерль, могут отсутствовать изменения цвета шерсти или оттенка пигмента. В качестве альтернативы, может быть небольшое изменение цвета шерсти — пигмент может быть как будто выцветший или обесцвеченный, или присутствовать незначительный коричневатый оттенок, который не связан с b/b, особенно у пород с длинной шерстью. Изменение цвета глаз отсутствует. Пигмент не удаляется до белого цвета.

Нет рисунка мерль, нет изменений цвета шерсти или оттенка пигмента. Нет изменения цвета глаз. Пигмент не удаляется до белого.

Нет рисунка мерль, могут отсутствовать изменения цвета шерсти или оттенка пигмента. В качестве альтернативы может быть небольшое изменение цвета шерсти — пигмент может как будто выцветший или обесцвеченный, или может быть выражен коричневатый оттенок, который не связан с b/b, особенно для пород с длинной шерстью. Изменение цвета глаз отсутствует. Пигмент не удаляется до белого.

Нет рисунка мерль, могут отсутствовать изменения цвета шерсти или оттенки пигмента. В качестве альтернативы может проявляться выраженное разбавление окраса, даже когда d/d не присутствует, и/или может присутствовать коричневатый оттенок, который не связан с b/b. Может быть более светлый подшерсток, особенно у длинношерстных пород. Более светлые области могут быть отмечены на ушах, шее, под хвостом и хвосте. Глаза могут быть голубыми. Пигмент не удаляется до белого.

Нет рисунка мерль, могут отсутствовать изменения цвета шерсти или оттенка пигмента. В качестве альтернативы может проявляться выраженное разбавление окраса, даже когда d/d не присутствует, и/или может присутствовать коричневатый оттенок, который не связан с b/b. Может быть более светлый подшерсток, особенно у длинношерстных пород. Более светлые области могут быть отмечены на ушах, шее, под хвостом и хвосте. Глаза могут быть голубыми. Пигмент не удаляется до белого.

Чаще всего разбавленный окрас, даже когда d/d отсутствует, и/или имеется коричневатый оттенок, не связанный с b/b, более разбавленный фоновый оттенок с небольшими и маленькими участками более темных пятен. Глаза могут быть голубыми. Пигмент не удаляется до белого.

Рисунок мерля приглушен, не четкий (как иногда требуют некоторые стандарты пород, в которых часто существует разведение по окрасам) даже когда d/d отсутствует, и/или есть коричневатый оттенок, не связанный с b/b. В качестве альтернативы, у некоторых собак рисунок мерля может быть не выражен, без разбавления и без изменения цвета шерсти или оттенка пигмента. Глаза могут быть голубыми. Пигмент не удаляется до белого.

Рисунок мерля приглушен (а не четкий, как иногда того требуют некоторые стандарты пород, в которых часто существует разведение по окрасам), даже когда d/d отсутствует, и/или есть коричневатый оттенок, не связанный с b/b. В качестве альтернативы, у некоторых собак рисунок мерля может быть не выражен, без разбавления и без изменения цвета шерсти или оттенка пигмента. Глаза могут быть голубыми. Пигмент не удаляется до белого.

Часто разбавленный цвет, даже когда d/d отсутствует, и/или присутствует коричневатый оттенок, не связанный с b/b, более разбавленный фоновый оттенок с небольшими и маленькими участками пятен. Поскольку пары оснований Ma+ находятся ближе к M, может присутствовать более заметный твидовый рисунок, могут появляться большие области сплошного пигмента. Глаза могут быть голубыми. Некоторые пигменты могут быть удалены до белого, так как пары оснований Ma+ находятся ближе к M.

Чаще всего разбавленный цвет, даже когда d/d не присутствует, и/или присутствует коричневатый оттенок, не связанный с b/b. Более разбавленный фоновый оттенок с небольшими и маленькими участками пятнистости. Может присутствовать твидовый рисунок. Глаза могут быть голубыми. Пигмент может быть удален до белого.

Классический окрас мерль — случайные участки шерсти разбавляются до более светлого пигмента, создавая комбинацию областей, состоящих из разбавленного цвета, смешанного с областями нормальной пигментации. Глаза могут быть голубыми. Пигмент не удаляется до белого.

Случайные участки шерсти разбавляются до более светлого пигмента, создавая комбинацию областей, состоящих из разбавленного цвета, смешанного с областями нормальной пигментации. Может присутствовать твидовый рисунок. Глаза могут быть голубыми. Пигмент не удаляется до белого.

Случайные участки шерсти разбавляются до более светлого пигмента, создавая комбинацию областей, состоящих из разбавленного цвета, смешанного с областями нормальной пигментации. Может присутствовать твидовый рисунок. Глаза могут быть голубыми. Некоторые пигменты могут быть удалены до белого.

Часто упоминается как «пэчворк» с большими участками сплошного пигмента, смешанного с областями более разбавленного фонового оттенка с небольшими и маленькими участками с более темными пятнами. Часто выражен твидовый рисунок.

Глаза могут быть голубыми. Некоторые пигменты часто удаляются до белого.

Чаще всего разбавленный цвет, даже когда d/d не присутствует, и/или присутствует коричневатый оттенок, не связанный с b/b. Более разбавленный фоновый оттенок с небольшими и маленькими участками пятнистости. Расширенный белый из нормального рисунка ирландской пятнистости — ноги, за плечами, часто встречается белая голова (не связанная с геном «белой головы»). Глаза могут быть голубыми. Пигмент может быть удален до белого.

Случайные области шерсти разбавлены до более светлого пигмента, создавая комбинацию областей, состоящих из разбавленного цвета, смешанного с областями нормальной пигментации, которые чаще всего смешиваются с различными количествами белого. Глаза могут быть голубые. Пигмент может быть удален до белого.

Корреляция генотипа/фенотипа: Mh

Mh аллель имеет широкий спектр фенотипов с 2 проявлениями, которые очень узнаваемы.

  1. «Минимальный мерль» — большой процент тела имеет сплошной цветной пигмент с небольшими случайными областями рисунков мерль. Особи могут также иметь расширенный белый из обычной области типичного рисунка ирландской пятнистости — это может включать большой белый воротник, белые ноги за локтями, белые плечи, простирающиеся на холку и белый цвет на животе, простирающиеся вверх. Этот расширенный белый иногда ассоциируется с S/sp- (носитель пятнистости), однако многие собаки m/Mh с этим типом белого рисунка имеют генотип S/S.
  2. Более классический рисунок, который часто называют «Herding Harlequin» — случайные разбавленные области пигмента мерля удаляются до белого цвета, оставляя сплошные пятнистые области, которые могут быть с твидовым рисунком, включая различные оттенки. Некоторые области мерля могут остаться. Расширенный белый рисунок, указанный в описании № 1, может присутствовать, но менее заметно из-за удаленных белых областей на теле.
  3. Некоторые собаки могут выглядеть как m/M, но все же способны производить потомство с фенотипом, как описано выше в примерах № 1 и № 2, — эти потомки унаследовали ту же длину пар оснований, что и родители, и это может проявиться любым из трех способов, представленных здесь.

Mc/Mh, Mc+/Mh, Ma/Mh, M/Mh и Mh/Mh, фенотипически неразличимы и представляют собой одну гомогенную фенотипическую группу. Следует отметить, что M/Mh и Mh/Mh могут иметь больший процент белого по корпусу.

В следующей таблице приведены основные фенотипические различия между отдельными аллелями Мерля.

АллельОсновные фенотипические признаки
mнет рисунка мерль, сплошной окрас
Mcнет рисунка мерль, сплошной окрас
Mc+нет рисунка мерль, сплошной окрас
Maнет риунка мерль, разбавленные, коричневатые оттенки
Ma+приглушенные, неопределенные, разбавленные, коричневатые оттенки
Mклассический мерль
Mhминимальный мерль, области, удаленные до белого, твид

Распространенность отдельных аллелей мерля

Авторы рассчитали относительную частоту встречаемости отдельных аллелей Мерля в когорте из 181 собаки, участвовавших в исследовании. Как показано на графике, среди всех пород, проверенных в исследовании, чаще всего встречаются собаки, гетерозиготные по аллелю дикого типа m (приблизительно одна треть всех собак); M, Mh и др. Однако в пяти наиболее популярных породах обнаружены значительные различия в их количестве (рис. B). Леопардовые собаки катахулы имели Ma, M и Ma + (50,7, 39,7 и 34% тестируемых собак соответственно), тогда как аллель m присутствовал только у 34%. Напротив, большинство австралийских кули, бордер колли, такс и австралийских овчарок были гетерозиготными по аллелю m, так как их имели 100, 100, 78 и 60% тестируемых собак. Австралийские овчарки имели кроме m и Mh (60%) также Mc (45%) как наиболее часто встречаемый аллели. У бордер колли наиболее часто встречаемым аллелем был Ma+ (44%), затем m, Mh (33%) и Mc (22%). В данной когорте собак у такс не были найдены аллели Mc, Mc+ и Ma, в то время как Ma+ (78%) был самым распространенным аллелем, а затем M (44%).

Частота встречаемости отдельных аллелей во всех тестируемых породах суммирована на рисунке.

Аллель Mc был обнаружен в 8 породах, в то время как аллель Mc+ был обнаружен в 6 породах. Аллель Ма был обнаружен только в 3 породах, тогда как аллель Ма+ присутствовал у 7 пород.

Аллель Mh был обнаружен в 8 породах из 14 протестированных. Помимо миниатюрной австралийской овчарки, уэльской овчарки и шелти (n = 2-3), где 50-100% тестируемых собак были носителями Mh, самая высокая частота Mh наблюдалась у австралийских овчарок (60%), затем австралийских кули (43,5%), и бордер колли (33%). С другой стороны, у луизианской собаки катахула, самой обширной породе в данном исследовании, лишь 11% испытуемых были носителями Mh.

Мозаицизм мерля

Мозаицизм гена Merle, по-видимому, довольно распространен среди пород, имеющих окрас мерль. Он характеризуется наличием более двух аллелей локуса M в тестируемых образцах.

Авторы исследования обнаружили, что 16,6% всех тестируемых собак демонстрируют мозаицизм мерля, содержащий 3 или более разных аллеля локуса M в тестируемом образце. Полуколичественная техника анализа фрагмента ABI3500 позволяет различать минорную и мажорную фракцию суммарного пикового сигнала для данной аллели и использовать термины «минорный» и «мажорный» аллель, на основании высоты отдельных аллельных пиков. Квадратные скобки [] используются для обозначения минорных аллеля/ей.

Некоторые результаты, показавшие мозаицизм, могут объяснять необычный фенотип, не характерный для двух мажорных имеющихся аллелей. На рисунке ниже показан пример, описывающих это явление.

Авторы определили сокращение Merle у 27 из 181 собак. Они предположили, что мозаицизм представляет собой результат укорочения мажорных более длинных аллелей Мерля.

Чтобы проверить способ наследования этих множественных аллельных вариантов, авторы протестировали пары и их потомков с генетически подтвержденным происхождением и показали, что мозаичные аллели могут быть распределены у потомства и могут быть идентифицированы на основе их размера. На рисунке 8 показана типичная родословная, демонстрирующая это явление.

Интересно, что аллельный статус Мерля у животных с мозаицизмом может различаться в тестируемом биологическом материале, и результаты в буккальном мазке могут значительно отличаться от результатов образца спермы.

Вместе с явлением последовательного сокращения мажорных аллелей мерля у мозаичных животных, наблюдавшихся у 27 из 181 животных, обнаружение, что сперма является источником значительного пула минорных аллелей мерля, привело авторов к гипотезе, что неожиданные генотипы мерля, найденные у потомства, не соответствующие генотипам мерле, полученным на других образцах, кроме гаметоцитов родителей, могут быть объяснены скрытым пулом аллелей мерля в зародышевой линии, неопределяемом в буккальном мазке или других дифференцированных тканях, а не оригинальной теорией удлинения укороченных аллелей Мерля.

Мозаицизм гена Merle наблюдался у 10 пород из 14 протестированных. У лабрадудля, миниатюрных американских овчарок и длинношерстных колли не было обнаружено никакого мозаицизма, тогда как его частота составляла примерно 50% у других пород с небольшим количеством протестированных собак (уэльская овчарка, миниатюрная австралийская овчарка, муди, французский бульдог и шелти). Мозаицизм был наиболее распространен у бордер колли (27,8% протестированных животных), за ними следовали австралийский кули, австралийская овчарка, леопардовая собака катахулы и таксы с 17,4, 15, 12,3 и 11% соответственно. Более того, бордер колли, австралийский кули и австралийская овчарка (а также уэльская овчарка, миниатюрная австралийская овчарка и шелти) также являются породами, где аллель Mh встречается чаще, в отличие от леопардовой собаки катахулы и такс.

Обнаружение мозаицизма мерля может быть дополнительно подтверждено значительными различиями между наличием мажорных или минорных аллелей, обнаруженных у тестируемых животных. Мажорные аллели, обнаруженные в исследовании, включали m (30%), M (15%) и Mh (15%), за которыми следуют аллели Mc, Ma и Ma+ в некоторых случаях. Напротив, Mc (50%), Mc+ (19,4%) и Ma+ (16,7%) представляли наиболее распространенные минорные аллели.

SuperColorLocus тестирование и мерль — фенотипические взаимодействия

Используя SuperColorLocus, исследователи протестировали всю когорту собак также на основные локусы окрасов (E, K, A) и их модификаторов (B, D, S) для объяснения фенотипических особенностей собак в исследовании, а также для оценки возможных влияний на фенотип собак, несущих аллели мерля. Авторы также оценили влияние локусов S и D на окончательный фенотип собак, несущих гены мерля и обнаружили, что локус S не является сильным модификатором итогового фенотипа мерля. Генотип локуса S также, по-видимому, оказывает минимальное, если таковое имеется, влияние на последствия для здоровья, связанные с феноменом Мерля. Генотипирование других модификационных локусов окрасов — E, K, A, B и D показало ожидаемую корреляцию с фактическими фенотипами животных.

Интересно, что во время процесса генотипирования авторы сталкивались с некоторыми несоответствиями, особенно в отношении локуса A у некоторых бордер колли и шелти, где вставка SINE в ген ASIP регулярно пропускалась. Аналогичное явление наблюдалось при тестировании локусов B у французских бульдогов. Для выяснения генетического фона для этих ошибок генотипирования необходимы дальнейшие исследования.

Обсуждение

Окрас мерль давно привлекает внимание многих заводчиков. Он привлекателен не только из-за визуальной уникальности, но вследствие возможных негативные последствий для здоровья, которые наблюдаются достаточно часто — ухудшение зрения и слуха у некоторых животных. В 2006 году Clark et al. [12] сопоставил геномную аномалию с геном SILV и идентифицировал элемент SINE, вставленный в окрестности экзона 10. SINE (Short Interspeded Elements) являются ретровирусными реликвиями, которые паразитировали в геноме позвоночных миллионы лет назад ([20], [21] ], [22]). Считается, что SINE является отличным источником эволюции генома, но также было показано, что он участвует во многих генетических нарушениях и раке у человека, а у животных также в своеобразных фенотипических особенностях, таких как варианты локуса A (аллели «a» и «at»).

Типичный SINE-элемент содержит полиаденильный хвост , который содержит участок гомогенного повторения нуклеотидов А. Эта геномная особенность представляет собой довольно сложную ситуацию для клеточного механизма репликации и приводит к проскальзыванию репликации и неравномерным продуктам репликации. Это в конечном итоге приводит к старению паразитного ретроэлемента — укорочению полиаденильного хвоста до критического уровня хоронит элемент на его исходном участке без транскрипционной активности. Как показано для SILV SINE, сокращение первичного полиаденильного хвоста приводит также к ослаблению локального эффекта вставки SINE на окружающую геномную среду с видимыми фенотипическими последствиями.

Первоначально предполагалось, что полиаденильный хвост SINE, вставленный в ген SILV, может не только сокращаться со временем, но и удлиняться. Это предположение ранее было высказано только на основе фенотипа, а не генотипа. Авторы изучили родословные родственных собак в когорте и точно измеряли длину аллелей (в пределах разницы в размере 1-2 bp) и их переход от родителя к потомству, а также братьев и сестер, и не смогли подтвердить эту теорию. Авторы предлагаем свое объяснение данного феномена: родительские аллели сохраняют длину между поколениями, и весьма вероятно, что предполагаемое явление удлинения полиаденильного хвоста не существует. Этот вывод имеет особое практическое значение для заводчиков, так как животные, несущие критически укороченные аллели Мерля, не представляют никакой опасности с точки зрения проблем со здоровьем их потомков и могут быть благополучно использованы в разведении с особями, несущими гены мерля. Дальнейшие исследования, направленные на контроль длин аллелей Мерля, необходимы для уточнения динамики полиаденилового хвоста SILV SINE.

Другим чрезвычайно интересным результатом данного исследования является идентификация высокой степени мозаицизма у значительной доли протестированных животных. У 30 из 181 собак было выявлено более одного аллельного типа. Это открытие стало возможным благодаря использованию технологии анализа фрагментов с высоким разрешением, которая позволила нам распознать 7 аллельных вариантов гена Мерля, из которых 4 (Mc+, Ma, Ma+ и Mh) были ранее неизвестны. Весьма вероятно, что существование различных аллельных вариантов отражает сложную геномную ситуацию во время раннего эмбрионального развития, когда могут возникать популяции клеток с различными аллельными вариантами SINE. Авторы выяснили, что у образцов генотип мерля, может отличаться среди отдельных тестируемых областей. Клетки спермы являются наиболее разнородной тканью с точки зрения вариабельности аллелей Мерля, с возможностью обнаружения многих минорных аллелей Мерля, которые могут быть переданы следующему поколению согласно законам Менделя. Мазок с внутренней стороны щеки, обычно используемый для рутинного генотипирования, не может отражать статус зародышевой линии, будучи дифференцированной эктодермальной тканью. Это явление необходимо учитывать, особенно в тех случаях, когда животные, чей генотип был определен по буккальному мазку, производят фенотипически неожиданное потомство. В этих случаях настоятельно рекомендуется тестировать клетки спермы на возможный мозаицизм, который объяснял бы неожиданные результаты разведения. Для кобелей, которые часто используются в разведении, авторы настоятельно рекомендуют сначала проверить сперматозоиды, выявить генетический фон мерля в полном контексте и, таким образом, рассмотреть возможность передачи минорных аллелей Мерля потомству. С суками ситуация осложняется невозможностью получить зародышевые клетки. Тем не менее, чтобы выявить возможный мозаицизм, также можно тестировать волосы из областей с рисунком мерль параллельно с буккальным мазком.

Как уже упоминалось, длина полиаденильного хвоста SINE, по-видимому, имеет решающее значение в отношении биологических эффектов и корреляций фенотипов (онтогенез пигментных клеток). Таким образом, критически укороченные аллели Мерля, которые не обнаруживают никаких визуальных дефектов пигмента, такие как Mc, Mc+ или Ma, также могут не иметь биологических эффектов на развитие слуха или ухудшение зрения. Предварительные данные исследования подтверждают эту гипотезу, хотя для выяснения этого важнейшего биологического аспекта биологии Мерля необходимы дополнительные исследования. В соответствии с этим вставки SINE с длинным полиаденильным хвостом , такие как M или Mh, могут представлять больший риск нарушений слуха или зрения. Широко признано, что наиболее выраженные негативные последствия для здоровья (как слуха, так и офтальмологические) связаны с генотипом M/M. Интересно, что предварительные данные показывают, что даже гетерозиготная комбинация m/Mh может оказывать подобные эффекты — в когорте из 181 собак исследователи идентифицировали 10 собак со следующими генотипами и связанными с ними нарушениями слуха и/или зрения:

ПородаКод образцаАллели гена мерльаллели локуса SКлинические проявления: нарушения слуха или зрения
Австралийский кулиAF143m/Mh (m/278)S/Sодносторонняя глухота
Австралийский кулиAF580m/Mh (m/269)S/Spдвустороннее снижение слуха, но не полная глухота
Австралийская овчаркаAF457M/Mh (268/274)S/Sдвусторонняя глухота, микрофтальмия и гипоплазия радужки в обоих глазах. Правый глаз имеет начальную катаракту и отслойку сетчатки и не видит
Австралийская овчаркаAF509[Mc]/[Mc]/Mh/Mh [220]/[230]/269/269S/spдвусторонняя глухота
Австралийская овчаркаAF389Mh/Mh (271/271)S/Sдвусторонняя глухота
Австралийская овчаркаAF472Mh/Mh (269/269)S/spдвусторонняя глухота
Уэльская овчаркаAF614m/Mh (m/272)S/Sдвусторонняя глухота
Уэльская овчаркаAF613m/[Mc+]/Mh (m/[231]/273)S/spдвусторонняя глухота
КатахулаAE513M/M (267/267)S/Sодносторонняя глухота
КатахулаAE479M/Mh (268/272)S/Sдвусторонняя глухота

Арлекин Мерль (Mh) также, похоже, объясняет большее количество белого у гетерозиготных собак.

Дополнительный вывод в данном исследовании рассматривает локус Tw (Twide), который был теоретически предположен как модификатор мерля. Назван таким образом из-за рисунка мерль, который выражается случайно окрашенными областями, обычно двумя или тремя различимыми оттенками. Основываясь на результатах исследования, авторы подвергли сомнению существование аллеля Tw, сообщив, что скорее следует приписывать фенотип твид различным комбинациям аллелей SILV SINE.

Таким образом, исследование выявило новые данные в области исследований Мерля и поставило под сомнение некоторые теоретические данные, которые могут оказывать нежелательное воздействие на стратегии разведения у собак мерль. Ожидается, что результаты исследования будут полезны не только исследователям, работающим в области генетики окрасов собак, но особенно для заводчиков при разработке своих стратегий разведения в породах, несущих ген Мерля — чтобы сохранить здоровье своих животных в полной мере.

Частная генетика собаки

Исследованием окраски собак занимались многие ученые. Сведения по генетике этого признака были опубликованы в монографиях Ильина (1932), Доусона (1937), Уитни (1947), Бернса и Фрезер (1966) и других. Многие авторы детально исследовали генетику окрасов собак одной породы.

В нашей стране экспериментальным изучением занимался в 30-е годы Н.А. Ильин в кинологической лаборатории и в Московском зоопарке.

Наиболее емким вкладом в проблему являются исследования К. Литтла, в течение многих лет изучавшего окрасы собак в Джексоновской лаборатории в США. Его работы шли в трех направлениях: экспериментальные скрещивания в лаборатории, анализ данных, полученных от заводчиков и владельцев питомников, племенная работа в своем питомнике. В течение 25 лет им было исследовано много тысяч пометов собак. Результатом явилась публикация монографии «The Inheritance of Coat Color in Dogs.» (1957).

Подробную сводку по окрасам собак приводит Р. Робинсон в монографии «Genetics for Dog Breaders» (1982).

Детальный анализ наследования окрасов собак дан в книгах М. Сотской «Пудель» (1998, 2004), Н. Московкиной и М. Сотской «Генетика и наследственные болезни собак и кошек» (2000).

Нужно отметить, что в работах разных авторов встречается несколько различающаяся символика в обозначении отдельных аллелей, а так же по-разному трактуются типы формирования того или иного окраса или места расположения отдельных аллелей в множественных сериях. Однако, в целом, разница во взглядах отдельных исследователей не носит принципиального характера.

Окрас шерстного покрова зависит от типа пигмента, формы пигментных гранул и распределения их по волосу. Все многообразие окрасок млекопитающих обусловлено наличием или отсутствием пигментов — меланинов.

Согласно современным представлениям меланин представлен двумя формами: эумеланином и феомеланином, которые существуют в виде пигментных зерен разнообразной формы. Восприятие цвета зависит от преломления света, проходящего через них или отражающегося от них. Эумеланин имеет две модификации: черный и коричневый. Феомеланин представлен желтым и красным вариантами.

Другие особенности экстерьера

Особенности экстерьера в основном являются полигенными и наследуются по типу промежуточного наследования, или как количественные признаки. При этом может проявляться как общая рецессивность, так и неполное доминирование. Многие из этих признаков проявляют неполную пенетрантность и экспрессивность. Некоторые сцеплены друг с другом. Поэтому менделевский анализ наследования морфологических особенностей в большинстве случаев оказывается затрудненным.

Важные породообразующие признаки, связанные с формой головы, теле и длиной конечностей, обусловлены особенностями синтеза в организме собаки гормона роста — соматотропина (СТГ) и чувствительности к нему тканей организма. Среди множества пород собак можно выделить три группы: акромегалики, акромикрики и хондриодистрофики. Каждая имеет определенные фенотипические проявления динамического действия СТГ.

Акромегалики характеризуются вытянутыми в длину костями черепа и, частично, конечностей. Представителями этого типа являются различные борзые, колли и доберманы. Наследуется акромегалия по доминантному типу.

Акромикрики, наоборот, имеют укороченные кости лицевого черепа, так называемую мопсообразность, и, иногда, укороченные конечности. Эта группа представлена разными бульдогами, боксерами, пекинесами, мопсами, гриффонами и другими мопсообразными собаками. Выяснено, что акромикрия наследуется моногенно по рецессивному типу. Поэтому межпородные вязки приводят к потере типичного для этих пород облика.

При хондриодистрофии или иначе ахондроплазии задерживается рост трубчатых костей конечностей и развивается коротконогость, например, у таксы и вельшкорги. Подобные коротконогие собаки существовали еще в Древнем Египте и их изображения встречаются на древнеегипетских фресках. Хондриодистрофия также как акромикрия наследуется моногенно по рецессивному типу.

Коротконогость, возникающая за счет укорочения предплечий, по-видимому, имеет полигенную основу и может наследоваться по типу неполного доминирования. Аналогичным образом наследуется и укороченные бедро и голень, нарушающие правильный постав задних конечностей. Можно предполагать, что эти признаки имеют неполную пенетрантность и экспрессивность.

Исследования наиболее характерных для собак недостатков экстерьера показали, что многие признаки имеют отчетливо выраженный наследственный характер, однако могут усугубляться плохим выращиванием.

По-видимому, по доминантному типу наследуются такие признаки, как укороченная спина и связанная с ней куполообразная поясница, укороченный и скошенный круп (короче говоря, нарушение соотношения 2:1:1). Показано, например, что узкая грудная клетка доминирует над нормальной, коротконогость, возможно не полностью, над длинноногостью.

Отчетливо наследственный характер имеют углы сочленений.

Рост и вес тела собак представляют типичный пример количественных признаков. Как количественный признак наследуется и размер черепа.

Относительно же формы головы, как показывает практика, длинномордость доминирует над короткомордостью, широкий череп и нижняя челюсть над узкими, короткая теменная часть — над длинной. Метисы собак акромегалических пород (колли, борзые) имеют столь же длинную лицевую часть черепа, однако более широкую мозговую часть. Данный эффект сохраняется и в последующих поколениях.

Доминантным признаком с неполной пенетрантностью и экспрессивностью являются часто встречающиеся у собак прибылые пальцы на задних ногах.

Врожденное укорочение и дефекты хвоста могут быть обусловлены как доминантными, так и рецессивными генами, что подтверждается многочисленными наблюдениями. Гибриды бульдогов с собаками, имеющими хвосты нормальной формы, обычно обладают хвостами нормальной длины и формы.

Некоторые авторы указывают, что хвост саблевидной формы у собак доминирует над крючкообразным, кольцевидным и хвостом-поленом.

Часто, при скрещиваниях собак разных пород наблюдается появление признаков характерных для дикого типа, так называемый, уход в дикий тип. Это может быть объяснено неаллельностью генов, определяющих фенотип данных животных, а также наличием специфических регуляторных элементов генома. Частичные возвраты в дикий тип возможны и при скрещивании животных одной породы, происходящих из географически разобщенных популяций.

Строение зубной системы является исключительно важным элементом экстерьера собак. Значительные отклонения в форме, количестве зубов и прикусе может свидетельствовать о нарушениях генетической конституции не только отдельного животного, но и всей линии или семейства, к которому оно относится. Аномалии зубной системы наряду с другими аномалиями, например крипторхизмом, могут рассматриваться как маркеры гибридного дисгенеза.

История собаководства и многочисленные исследования селекционеров показывают, что в значительной мере наследственно обусловлена форма прикуса. Наследственно обусловлены врожденное укорочение нижней челюсти или прогнатия и укорочение верхней челюсти — прогения, также приводящие к образованию неправильного прикуса.

Большое внимание селекционеров привлекает также проблема полнозубости. Для некоторых пород наличие полного комплекта зубов является абсолютным. Для других — требования несколько смягчены. Врожденные аномалии количества зубов такие как олигодонтия и полиодонтия могут быть диагностированы как в момент актирования помета, так и после смены зубов. Генетическая обусловленность этих аномалий не вызывает сомнений.

Врожденные отклонения от нормального числа премоляров, их размеров и формы обнаруживаются у всех представителей отряда хищных. Можно выделить следующие механизмы их возникновения: 1) расщепление зубного зачатка; 2) слияние зубных зачатков; 3) развитие дополнительного зубного зачатка в зубной пластинке; 4) отсутствие одного или нескольких зачатков в зубной пластинке.

Часть недостатков зубной системы оказываются связанными с излишним удлиннением лицевой части черепа, как, например, у доберманов. Этот процесс часто идет преимущественно за счет верхней челюсти и сопровождается формированием укороченной или слишком мелкой нижней челюсти. Возрастание длины челюстей приводит к появлению лишних премоляров и моляров. При слишком узкой морде, резцовый ряд нижней челюсти чрезмерно изгибается вперед. Это приводит к тому, что при недостатке места закладываются только пять или даже четыре резца. Подобное явление отмечается и у собак мелких пород, имеющих относительно крупные зубы. Замечено, что у пород, имеющих голову классического строения, например у немецких овчарок, обнаруживается меньшее количество дефектов резцов.

Резцовая олигодонтия может проявляться по разному:

• зубы нормального размера, но количество их меньше — четыре или пять вместо положенных шести;

• два зуба срастаются вместе от корней до верха коронок образуя один более крупный зуб нормальной формы. Если это происходит с одной стороны, то вырастает пять зубов, а если с двух — то четыре;

• два крайних зуба срастаются своими корнями, коронки зубов оказываются разделенными своими верхушками. Образуется, так называемый сдвоенный зуб.

Рис. 21. Олигодонтия по резцам и премолярам: 1 — челюсти с нормальным количеством резцов; 2 — пять резцов в верхней челюсти, второй зуб слева сдвоенный, образован путем срастания коронок; 3 — челюсти с уменьшенным количеством резцов: пять резцов в верхней челюсти и четыре в нижней; 4 — пять резцов в нижней челюсти. Крайний правый зуб образован в результате срастания корней двух соседних; 5 — нормальный резец; 6 — сдвоенный резец, образованный срастанием коронок и частично корней; 7 — сдвоенный резец, образованный срастанием корней двух соседних зубов; 8 — олигодонтия по премолярам нижней челюсти. Отсутствует Р1; 9 — олигодонтия по премолярам верхней челюсти. Отсутствует Р2

Многозубость или иначе полиодонтия встречается в форме типичной, или атавистической, для которой характерно наличие избыточных зубов внутри зубного ряда и которая бывает почти физиологичной и атипичной, когда сверхкомплектные зубы вырастают вне зубных лунок, иногда даже вне ротовой полости. Псевдополиодонтия чаще всего связана с сохранением молочных зубов. Сверхкомплектные зубы могут быть представлены в виде сдвоенного зуба.

Рис. 22. Полиодонтия: 1 — по резцам; 2 — по клыкам, образованная невыпавшим молочным клыком

Полиодонтия часто являются следствием недостаточности щитовидной железы. Некоторые породы имеют повышенную частоту полиодонтии по резцам.

Иногда у собак карликовых и той-пород зубы бывают слишком крупными по отношению к челюсти и не могут расположиться в ровную линию, что приводит к возникновению, так называемой, нерядности. Нерядность может быть связана, также, и с недоразвитием нижней челюсти. Как показывает опыт, степень наследственной обусловленности нерядности достаточно высока.

В некоторых случаях встречается, так называемый, перекос, проявляющийся в наклоне зубного ряда в определенную сторону. Большинство заводчиков и владельцев собак склонны объяснять это травмой или склонностью собаки грызть кость или игрушку одной стороной челюсти, а также регулярным потягиванием поводка или палки в игре. Однако, как показывают генетические исследования, данный дефект или предрасположенность к нему имеют определенную наследственную детерминированность.

У породных собак, особенно мелких пород, достаточно часто наблюдаются отклонения в прорезывании зубов. Например, постоянные зубы прорезываются при невыпавших молочных, и образуется двойной комплект зубов, чаще всего клыков, или даже, полный двойной ряд зубов.

Рис. 23. Нерядность резцов и перекос челюстей: 1 — нерядность резцов нижней челюсти; 2, 3 — перекос челюстей

Подобные аномалии характерны для нарушений деятельности системы гипофиз — щитовидная — паращитовидная железа, что также встречается при несбалансированности генома. Иногда при смене молочных зубов задерживается появление премоляров, и, реже, моляров и, несмотря, на героические усилия владельца щенка, зубы все же не появляются и рентгенограмма показывает, что не были заложены даже их зачатки. Нельзя говорить о моногенном или полигенном наследовании этих нарушений, скорее этот факт говорит о том, что зубная система в процессе формирования чрезвычайно чувствительна как к повреждающим моментам, так и к несогласованной деятельности различных частей генома. В подтверждение теории несбалансированности говорит тот факт, что часто нарушения зубной системы возникают при скрещиваниях собак определенных линий.

При детальном исследовании зубной системы иногда обнаруживается ненормальное сближение корней зубов — конвергенция корней. При этой аномалии не происходит рассеяния давления производимого корнями зубов на ткани челюсти, а наоборот, возникает сильное локальное давление, со временем приводящее к трофическим нарушениям в деснах и окружающих тканях. Дивергенция корней, или иначе расхождение коронок, возникает в период смены молочных зубов в результате задержки их выпадения и приводит к развитию редкозубости. Довольно часто встречается ретенция зуба — при этом зуб находится не в зубном ряду, а в толще челюстной кости.

Таким образом, форма прикуса и всякие отклонения от полной зубной формулы в большинстве случаев определяются полигенной системой, что может быть рассмотрено как показатель неудачной комбинации блоков генов в генотипе, способной повлечь за собой множественные нежелательные последствия. Носителей этих аномалий желательно исключать из разведения.

Длительная селекционная работа, проводимая на собаках, привела к формированию множества форм ушей. Можно выделить следующие три группы ушей: стоячие, висячие и полустоячие.

Стоячие уши направлены концами вперед и вверх. Соразмерно голове собаки стоячие уши могут быть большими или малыми. Уши могут иметь более или менее заостренные концы, быть близкими по форме к равнобедренному треугольнику с основанием короче боковых сторон, или напоминать равносторонний треугольник. Концы стоячих ушей могут быть направлены в разные стороны, образуя развешенные или сближенные уши.

Полустоячие уши имеют крепкие хрящи только в нижней половине уха, вторая же половина, в силу мягкости хряща, опускается вниз или в сторону.

Висячие уши бывают двух видов: висячие на хряще с крепким у основания хрящом, поддерживающем ухо на линии лба (ухо эрдель-терьеров) и висячие — хрящи которых мягки и уши, в силу своей тяжести, свисают по обеим сторонам головы собаки (у различных пород гончих и легавых). Висячие уши также могут быть длинными и короткими, а также узкими и широкими с закругленными или острыми концами.

Независимо от постава, уши могут быть высоко и низко посаженными.

Велико разнообразие и в степени оброслости ушных раковин шерстью. Стоячие уши обычно покрыты короткой прямой шерстью; висячие могут быть покрыты как короткой, так и длинной шерстью.

Наследование формы и размера ушной раковины полигенно, но можно выделить определенные локусы, оказывающие значительное влияние на отдельные детали ее строения.

Так показано, что при скрещивании собак с висячими ушами с собаками со стоячими ушами, наблюдается неполное доминирование со стороны висячего уха.

HH — висячее ухо; hh — стоячее ухо; Hh — полустоячее ухо.

В этом же локусе присутствует и аллель доминирующий полностью над H и h H а — полустоячее ухо типа «колли». При этом собаки с генотипами H а H а , H а H и H а h фенотипически неразличимы. Таким образом, в популяциях колли, терьеров и других пород, могут присутствовать все три аллеля, что приводит к периодическому выщеплению собак со стоячими ушами.

Очевидно, такой тип наследования характерен для внутрипородных популяций. В случае, если ушные раковины скрещиваемых пород сильно различаются по размеру, эта закономерность может быть утеряна.

Также показано неполное доминирование и взаимозависимость размеров ушей. Если висячее ухо маленькое, то доминирует стоячее ухо, но получившееся стоячее ухо больше, чем у исходной формы. Если висячее ухо большое или длинное, то стоячее ухо доминирует не полностью. Но, тем не менее, гибриды F1, полученные от скрещивания пуделей с волками и шакалами («пуво» и «пуша»), имели стоячие уши. Гибриды F2 имели уши разнообразной формы и размера.

Авторы наблюдали целый ряд межпородных гибридов и проследили наследование нескольких признаков. Гибриды F1 пуделя и английского бульдога (с ушами розовидной формы) имели уши по форме и размеру похожие на пуделиные, однако более высоко посаженные. Гибрид F1 пуделя и фокстерьера имел полустоячие уши в типе керриблютерьера. Гибриды F1 карело-финской лайки и фокстерьера имели стоячие уши. Гибриды F1 эрдельтерьера и ризеншнауцера имели уши по типу близкие к ушам ризеншнауцера.

Окраску глаз собак можно условно разделить на две категории: нормальную и аномальную.

Нормальная окраска глаз собаки зависит от локусов окраски шерсти Е,В,D и может быть более или менее темной — темно-карей или черной, ореховой или карей и желтой. Эти окраски соответствуют трем аллелям Jr; Jrm и iry, которые, по-видимому, не полностью доминируют одна над другой. У собак с ослабленной пигментацией, гомозиготных по рецессивному аллелю dd — цвет глаз дымчатый, что мы иногда наблюдаем у серорожденных пуделей и догов. У рецессивных гомозигот bb (коричневых) при генотипе Jr — цвет глаз каштановый, при irm — светло-ореховый и iry — светло-желтый.

При В — Jr — дает почти черный цвет глаз, irm — темно карий, iry — карий.

К аномальным окраскам глаз можно отнести рубиновоглазие, гетерохромию радужной оболочки и альбиностические. Подобные окраски глаз не представляют собой патологии, и, чаще всего, не оказывают влияния на остроту зрения собак.

Рубиновоглазие, проявляется в том, что при освещении под определенным углом в глазах собаки появляется рубиново-красный отсвет. Этот феномен не зависит от цвета глаз. Исследования показали, что у таких собак наблюдается своеобразное расположение пигмента в радужной оболочке глаза, которое не влияет на зрение собаки и передается как рецессивный признак. Аллель определяющий его развитие обозначен как р. Отмечены случаи сочетания рубиновоглазия со светло-серым окрасом шерсти у пекинесов.

У альбиносов полностью отсутствует пигмент в радужной оболочке глаза и, в связи с тем, что через ее толщину просвечивают сосуды она имеет красный цвет. Альбинизм глаз различной степени отмечался среди фокстерьеров, мальтийских болонок, боксеров, догов и далматинов. Но в целом альбиносы среди собак весьма редки.

Гетерохромия радужной оболочки («беловзор», «сорочий глаз») связана с аномалией радужной оболочки, которая у животных состоит из трех слоев различной толщины: переднего и заднего и лежащей между ними стромы. В нормальном глазу строма более или менее пигментирована за счет насыщенности пигментными клетками, также за счет пигментного эпителия заднего слоя радужной оболочки, что и определяет естественный цвет глаз. Этот самый задний слой у «сорочьего глаза», в отличие от альбиностического нормально пигментирован. Лежащие впереди его пигментные клетки стромы имеют веретенообразную форму, они сильно разветвлены, заполнены пигментом и снаружи уплотняются, образуя густую сеть — пограничный слой. Лишь недостаток пигмента в строме радужной оболочки ведет к клиническому проявлению гетерохромии радужной оболочки, называемой «беловзор», или «сорочий глаз». Полное отсутствие пигментных клеток стромы обуславливает полную и частичную гетерохромию радужки. Из-за большой рыхлости соединительной ткани глаза радужная оболочка «сорочьего глаза» выглядит голубоватой, в связи с этим точнее его было бы назвать «галочьим». Как при полной, так и неполной гетерохромии радужки, участки, лишенные пигмента, обычно отличаются фарфоровой белизной с серо-голубой зоной зрачка и краем склеры; но и здесь при сужении зрачка серо-голубой оттенок усиливается.

В зависимости от локализации и формы различают:

1) одностороннюю частичную гетерохромию радужки (правостороннюю или левостороннюю);

2) одностороннюю полную гетерохромию радужки (правостороннюю или левостороннюю);

3) двустороннюю частичную гетерохромию радужки;

4) левостороннюю полную гетерохромию радужки с правосторонней частичной или наоборот;

5) двустороннюю полную гетерохромию радужки;

Почти половина всех случаев связана с редукцией пигмента в вентральной части глаза, примерно, 30%, — в медиальной, и лишь относительно редко встречаются участки дорсальной, латеральной или циркулярной локализации.

Как показало большинство исследований, представляется, что гетерохромия не оказывает никакого влияния на остроту зрения и светочувствительность. Такой глаз во всех случаях реагирует на свет непосредственно обычным резким сужением зрачка. В сумерках зрачок выглядит совершенно нормально. У собак описаны случаи, когда с гетерохромией радужки нередко сочетались другие тяжелые нарушения глаз, как микрофтальмия и колобома, а также глухота.

У различных пород собак гетерохромия радужки сочетается с пятнистым или мраморным окрасом. Однако, между этими признаками не существует абсолютной корреляции. Гетерохромия наследуется обычно как простой аутосомно-рецессивный признак, однако некоторые авторы описывают его как аутосомно-доминантный.

В процессе породообразования шерстный покров собак претерпел значительные изменения. Среди них можно встретить как шерсть близкую к «дикому» типу, разные варианты мягкой, жесткой и полужесткой, длинной и совсем короткой и, даже, практически голых.

Волосы собак могут иметь разнообразную форму. Прямой волос имеет прямой, лишь с небольшим изгибом в месте расширения стержень; изогнутый — с постепенным изгибом в одну сторону: волос с надломом — с резким переломом в одну сторону; волнистый — имеет стержень, отклоняющийся от прямой оси в обе стороны; кольцеобразный или спиральный — закручен в одну сторону и образует плотные кольца или спирали.

Часть пород сохраняет «дикий» или скорее «нормальный» тип шерсти: двухъярусный мех и неодинаковую длину и фактуру шерсти на разных частях тела.

У собак и диких собачьих можно выделить, по крайней мере, три разновидности шерсти дикого типа:

1) «Нормальный» — шерсть средней длины. Присутствует у большинства видов средней полосы — волков, шакалов, лесных и дальневосточных кошек и у многих пород естественного облика: лаек, овчарок, гончих средней полосы и т. д.

2) «Укороченная шерсть дикого типа» — у динго и новогвинейской собаки и оцелота среди диких форм. У собак укороченную шерсть дикого типа имеют мопсы, стаффордширские терьеры, бульдоги и т. д.

3) «Удлиненная шерсть дикого типа» — встречается в природе у лисиц, песцов, енотовидных собак, красных волков. Среди домашних собак у самоедов, вольфшпицев, кесхаундов, чау-чау, колли, кавказских овчарок и т. п.

Всю массу короткошерстных собак можно разделить на собак с укороченной шерстью дикого типа с выраженным подшерстком и волосами всех типов и гладкошерстных собак. Гладкошерстные собаки обычно не имеют подшерстка, при этом покровные волосы в ряде случаев имеют незначительные отличия на разных частях тела. У некоторых собак эти различия практически нивелируются.

Очевидно, гладкошерстность может быть определена иными аллелями, чем короткошерстность дикого типа. Короткошерстность дикого типа является доминантной по отношению к длинной шерсти, а гладкошерстность — рецессивной.

Исследователями описан ряд аллелей, определяющих некоторые свойства шерстного покрова собак. Однако необходимо отметить, что их обозначения и трактовка разными авторами не всегда совпадают.

Длина шерсти обозначается символом L.

L — шерсть «дикого» типа; l1 — длинная шелковистая шерсть; l2 — гладкая короткая шерсть. По-видимому, доминирование в этом локусе имеет следующий порядок: L › l1 › l2.

Аллель l1 продлевает период роста волоса, что и способствует увеличению его длины. Возможно, что вариации длины шерсти и особенностей строения определяются рядом генов-модификаторов данного аллеля.

Длинношерстные породы могут сохранять выраженные отличия покровных волос и подшерстка (колли, ретриверы, ньюфаундленды и т. д.) или почти не иметь подшерстка как, например, сеттеры. У некоторых из них остевые волосы стали настолько тонкими, что практически не отличаются от подшерстка (йоркширские терьеры, афганы). У собак типа пуделей, командоров и пули остевые волосы и подшерсток имеют одинаковую длину и перевиваются друг с другом.

Распределение волос разной длины по корпусу у длинношерстных собак также имеет разный характер. Некоторые из них сохраняют дикий тип оброслости с длинной шерстью на теле, хвосте и на бедрах и укороченной на морде и ногах (колли, шпицы). Другие имеют равномерную оброслость по корпусу, ногам и морде (комондоры, пудели, мягкошерстные терьеры, ши тцу), так называемую брудастость. При скрещивании собак этих двух типов доминирующим оказывается второй тип.

Очевидно, можно предположить наличие особого локуса, ответственного за характер оброслости. Мы предлагаем обозначить данный локус как W (wild) и выделить, по меньшей мере, два аллеля W — равномерную оброслость по всему телу собаки и w — обусловливающий дикий тип оброслости.

Курчавая шерсть может быть также очень разной: волосы могут закручиваться в спираль, или кольца, быть похожими на металлическую стружку или равномерно волнистыми. Возможно, что курчавая шерсть ирландских водяных спаниелей и ретриверов, а также волнистая шерсть кокеров и других пород может определяться разными генами.

Скрещивание пуделей с кокерами и другими породами с подобной шерстью дает в первом поколении собак с шерстью типа кокера. Это показывает, что данные аллеи относятся в одному локусу и волнистая шерсть доминирует над скрученной.

Таким образом, можно унифицировать обозначения данных аллелей следующим образом: wa — неволнистая шерсть, wa1 — волнистая шерсть, wa2 — скрученная (спиральная) шерсть. Доминирование аллелей в этом локусе очевидно носит следующий характер: wa › wa1 › wa2.

Универсальным для всех жесткошерстных пород собак является ген жесткошерстности Wh. Рецессивный аллель этого локуса обусловливает развитие шерсти дикого типа. При генотипе llWh — волосы длиннее, чем при LLWh-, но короче, чем при llwhwh. Порядок доминирования аллелей в этом локусе: Wh › wh.

Шерсть такого типа встречается у собак с жесткой прямой шерстью — шнауцеров, брюссельского гриффона, некоторых терьеров, жесткошерстной таксы, дратхаара. Метисы собак этих пород большей частью также имеют шерсть данного типа. Многие курчавошерстные терьеры при скрещивании с прямошерстными породами полностью утрачивают завиток и их метисы выглядят так же, как и метисы собак с жесткой прямой шерстью.

Жесткие волосы часто бывают извитыми или курчавыми, поэтому иногда бывает трудно провести четкую грань между жесткошерстными, полужесткошерстными и курчавыми собаками.

Курчавая, скрученная и волнистая шерсть в сочетании с аллелями Wh и wh и L и l, определяют шерстный покров целого ряда пород. Пудели, очевидно, имеют генотип Wh-llkk или WhWhllkk. При скрещивании их с волками или собаками с диким типом шерсти получаются собаки с довольно длинной прямой и достаточно жесткой шерстью, скрученность, курчавость или волнистость шерсти полностью исчезает. Метисы различных спаниелей, полученные при скрещивании с длинношерстными собаками, имеют весьма характерный фенотип и шерсть близкую по типу к спаниелям. Метисы спаниелей и короткошерстных собак имеют обычно шерсть дикого типа.

Мы предлагаем следующую систему формирования шерстного покрова собак (табл. 10).

Кроме вышеописанных аллелей, обусловливающих развитие тех или иных характеристик шерстного покрова существует масса факторов, как наследственного, так и ненаследственного характера, также оказывающих влияние на формирование типа шерсти у животного.

К наследственным можно отнести множество генов-модификаторов, влияющих на развитие и соотношение волос разного типа (подшерстка и остевых волос), а также возможную неполную пенетрантность и экспрессивность описанных аллелей, вкупе обеспечивающих большую широту нормы реакции, что, в свою очередь, способствует многообразию проявлений модификационной изменчивости шерстного покрова.

К ненаследственным можно отнести влияние климатических условий, тип кормления, наличие или отсутствие стрессорных факторов и т. д. Даже внутри одной породы могут встречаться собаки с разной шерстью. Многое зависит и от способов ухода за ней. Так, например, у одного и того же эрдельтерьера после стрижки или щипки сформируется совершенно разный волосяной покров, отличающийся и по структуре и, даже, по интенсивности окраски.

Таблица 10. Система формирования шерстного покрова собак

У собак существует целый ряд мутаций, приводящих к развитию безволосости и отмеченных в разных точках земного шара. Встречаются разные обозначения безволосости собак. Так Н.А. Ильин (1932) обозначает эти аллели следующим образом: N — безволосость; n — нормальное состояние шерстного покрова. Робинсон обозначает ген безволосости как Hr, и hr как нормальное состояние шерстного покрова. Аллели безволосости в гомозиготном состоянии приводит к внутриутробной гибели его носителей. Все живущие голые собаки являются гетерозиготными и при скрещивании между собой дают в каждом помете гомозиготных особей, имеющих нормальный шерстный покров, так называемых «пуховок».

У мексиканских и китайских голых собак редкий шерстный покров есть только на голове и ногах, на теле присутствуют лишь отдельные волосы, возможно типа вибриссов. Кожа голых собак испещрена рисунком мягких складок, увеличивающих истинную поверхность кожи и выполняющих множественные защитные функции.

Сама по себе их кожа достаточно тонкая, слой подкожной жировой клетчатки также невелик. Отсутствие волос и сравнительно тонкая кожа, очевидно не могут обеспечить достаточно хорошую термоизоляцию, поэтому голые собаки легко мерзнут и нуждаются в предохранении от охлаждения.

Безусловно аллели безволосости, как и аллели дикого типа, обладают плейотропным действием. Сам факт внутриутробной гибели щенков, гомозиготных по гену безволосости, говорит о глубоком нарушении органогенеза. Плейотропное действие гена безволосости проявляется и в формировании определенного породного фенотипа. В частности зубы у голых собак по своему строению во многом отличаются от зубов собак других пород.

Очевидно, бесшерстность китайских и мексиканских голых собак обусловлена разными аллелями. Экспериментальные вязки мексиканских голых собак с беспородными собаками, подходящего размера и фенотипа (за исключением бесшерстности) приводят к рождению в пометах голых щенков по фенотипу не отличимых от породных, в то же время, среди пуховок наблюдается огромный разброс по фенотипу. Пуховки мексиканских голых собак полученные в породных пометах также весьма разнообразны и не допускаются к выставкам и племенному разведению.

Китайские голые собаки генетически более стабильны и их пуховки имеют определенный фенотип, что позволяет им участвовать в выставках и племенной деятельности.

Кроме доминантного гена безволосости с плейотропным действием у собак встречается и рецессивный ген безволосости, обусловливающий развитие шерстного покрова у американских голых терьеров. Щенки американского голого терьера рождаются опушенными и теряют шерсть к 6–8 неделям жизни. Интересно отметить, что собаки этой породы не имеют аномалий зубной системы, типичных для других голых собак.

Очень интересная особенность шерстного покрова встречается у риджбеков. У собак этой породы на спине имеется гребень, образованный волосами, растущими в направлении, противоположном росту остальных волос, так называемый «ридж». Иногда гребней бывает два. Стандарт породы требует, чтобы гребни были четко обозначены, симметричны и сужались к хвосту. Этот признак наследуется рецессивно и обозначается символом ds.

Как показывают исследования, проведенные на разных видах животных, оказывается довольно эффективной массовая селекция по длине или густоте шерсти. Однако между ними существует отрицательная корреляция, так как высокая частота расположения волосяных фолликулов уменьшает площадь их питания, что, и регламентирует рост шерсти в длину. Подобную корреляцию можно отметить и у собак — длинная шерсть йоркширских терьеров, ши тцу, два типа шерстного покрова встречается и у пуделей: густой с хорошо выраженным подшерстком и медленно растущий, не достигающий значительной длины и более редкий, но отличающийся большей длиной.

Рост шерсти также зависит от физиологического состояния организма, уровня кормления и значительно замедляется во время беременности и лактации.

Читайте также

8. Генетика макроорганизмов

8. Генетика макроорганизмов Наследственный аппарат бактерий представлен одной хромосомой, которая представляет собой молекулу ДНК.Функциональными единицами генома бактерий, кроме хромосомных генов, являются: IS-последовательности, транспозоны,

8.1. Популяционная генетика

8.1. Популяционная генетика Генетика популяций постулирует, что единица эволюционного процесса должна представлять собой неделимое единство и быть способной изменяться в ряду поколений. Ни вид, ни особь не удовлетворяют этим критериям. Элементарной единицей

Генетика поведения собак

Генетика поведения собак Несмотря на все многообразие и сложность поведения собаки, его наследование подчиняется тем же закономерностям, что и морфологические признаки. Разнообразие пород, отличающихся друг от друга формами поведения, издавна привлекало внимание

Генетика популяций

Генетика популяций Генетика популяций постулирует, что единица эволюционного процесса должна представлять неделимое единство и быть способной изменяться в ряду поколений. Ни вид, ни особь не удовлетворяют этим критериям. Элементарной единицей эволюционного процесса

Генетика развития

Генетика развития Не вызывает сомнений, что генетика развития представляет собой сейчас одну из наиболее активных областей биологии в отношении как теоретических построений, так и эксперимента. Однако в течение трех первых десятилетий XX в., когда и генетика, и биология

7.1. Генетика и наследственность

7.1. Генетика и наследственность Наследственные различия между организмами, одинаковыми в других отношениях, зависят от генетических различий; эти последние зависят от различий в структуре ДНК или в ее расположении в хромосомах, а эти различия ведут к изменениям в

Генетика и преступность

Генетика и преступность Если есть на свете что-то более политически спорное, чем связь между наследственностью и интеллектом, то это — генетические корни преступности. Попытки свести криминальное поведение к биологии имеют столь же длинную и проблематичную историю, как

5. Генетика, эволюция и клонирование

5. Генетика, эволюция и клонирование В этой главе я расскажу о необычных видах живого, которые стали необычными благодаря вмешательству человека в дела Природы (или, если угодно, дела Господни). Вмешательство происходило по-разному. Человек производил изменения в

8.4. Генетика и эволюция биосферы

8.4. Генетика и эволюция биосферы Общепризнанно, что теория Ч. Дарвина о происхождении видов эволюционным путем совершила переворот в мировоззрении не только ученых, но и многих миллионов людей. Это был сильнейший удар метафизическому взгляду на природу, который показал,

29. Генетика пола

29. Генетика пола Вспомните!Каково соотношение мужчин и женщин в человеческой популяции?Что вам известно об определении пола из предыдущих курсов биологии?Какие организмы называют гермафродитными?Проблема взаимоотношения полов, морфологические и физиологические

31. Генетика и здоровье человека

31. Генетика и здоровье человека Вспомните!Что такое мутагены?Какие наследственные заболевания вам известны?Генетика и медицина. Современная генетика человека, основываясь на законах классической генетики, изучает явления наследственности и изменчивости на всех

Тройной негативный рак молочной железы: что это такое

Трижды негативный рак молочной железы – заболевание, которое в онкологии считается одним из самых злокачественных и агрессивных. В медицинской практике, к счастью, эта патология встречается довольно редко. Полноценная диагностика болезни стала возможна недавно, когда начали применять иммунологические методики.

В чем особенности болезни и почему она так опасна?

Трижды негативный рак молочной железы – патология, которая диагностируется в 10-15% всех эпизодов онкозаболеваний грудных желез. Почему болезнь получила такое название? Объясняется это тем, что патологические клетки или не выделяют вовсе или выделяют в наименьшем количестве в окружающие ткани три важных белка, к которым относят:

  • Рецепторы эстрогена
  • Прогестероновые рецепторы
  • Рецепторы фактора роста эпидермального типа.

То есть все эти показатели при диагностике получают знак «-». Главная задача врача-морфолога, который проводит исследование материала, полученного во время выполнения биопсии, определить, есть ли в патологических клетках эти рецепторы. Благодаря этим данным можно будет спланировать лечение болезни и предположить, каким будет прогноз.

Основной особенностью заболевания является то, что для него очень сложно подобрать лечение, избавляющее от опухоли. Сегодня в терапии рака молочной железы активно используются гормональные средства, а если клетки опухоли не имеют рецепторов гормонов, то и воздействие на них становится невозможным. Еще одна особенность заболевания, которую нельзя упускать из виду, – скорость развития. Трижды негативный рак молочной железы прогрессирует с огромной скоростью. Из-за этого в промежутках между скрининговыми исследованиями опухоль может развиваться до невероятных размеров. В результате скрининг, как метод профилактики, становится малоэффективным.

Несмотря на сложность лечения данного заболевания, специалисты Юсуповской больницы могут помочь и таким пациенткам. Для этого в больнице при составлении протоколов химиотерапии используются достижения персонализированной медицины. Кроме того, здесь разрабатываются и внедряются новые методы лечения тройного негативного рака груди.

Трижды негативный рак молочной железы

Причины развития заболевания

Онкологическое поражение груди – следствие широкого спектра процессов, происходящих в организме женщины. Тройной негативный рак молочной железы чаще всего формируется из-за:

  • Сильных гормональных изменений, происходящих в теле в период климакса, беременности;
  • Нарушений менструального цикла, возникающих в течение жизни;
  • Избыточного продуцирования половых гормонов, которые способствуют росту опухолей, зависимых от гормонов;
  • Абортов, которые также выступают в качестве гормонального потрясения для организма.

Помимо гормональных изменений выделяют ряд процессов, которые способствуют развитию болезни:

  • Поздние роды (женщина старше 35 лет)
  • Предрасположенность по наследству
  • Генные мутации (BRCA). Гены BRCA1 и BRCA2 предотвращают возникновение раковых клеток. Если у женщины они мутируют, то есть высокая вероятность заболеть раком, в том числе и раком груди
  • Использование контрацептивов перорального типа в течение длительного времени
  • Использование препаратов с гормонами.
  • Беременность больше трех раз в 2 раза повышает развитие данного вида рака
  • Рождение трех детей без грудного вскармливания.

Классификация заболевания

Мировыми учеными уточняются и разрабатываются новые классификации трижды негативного рака молочной железы. В настоящее время врачами-онкологами используется классификация по гистологическому строению:

  • медуллярный трижды негативный рак молочной железы представлен в виде широких полос. Данный тип рака на начальных этапах протекает бессимптомно;
  • метапластический рак имеет неблагоприятный прогноз, так как диагностируется в большинстве случаев на поздних стадиях;
  • аденокистозный рак является редкой разновидностью;
  • низкодифференцированный рак поражает эпителиальную ткань протоков и прорастает в окружающие ткани.

Данные типы трижды негативного рака молочной железы выделяются специалистами условно, они используются для составления схемы терапии. Применение современных технологий лечения трижды негативного рака груди позволяет не только улучшить качество жизни, но и повысить шансы пациента на благоприятный исход.

Симптоматика и первые признаки

Симптомы заболевания, несмотря на его агрессивность, не отличаются от других новообразований груди. Из-за этого трижды негативный рак молочной железы легко спутать, например, с карциномой, если не изучить его гистологическое строение. Важно то, что первые признаки болезни стерты, это значительно затрудняет своевременную диагностику. Первоначально жалобы будут типичны:

  • Появление специфического уплотнения, которое вначале небольшого размера и безболезненное. При прогрессировании заболевания, уплотнение увеличивается и начинает болеть;
  • Деформации самой железы и соска;
  • Появление патологических выделений.

Иногда возможно местное развитие воспаления, из-за чего болезнь первоначально можно принять за абсцесс.

Методы диагностики

При трижды негативном раке молочной железы важна своевременная диагностика болезни, чтобы подобрать необходимое лечение и улучшить прогноз для пациентки.

  • Маммографию в качестве скринингового метода и метода постановки диагноза, в сомнительных случаях дополняется УЗИ-исследованием;
  • Биопсию подозрительного новообразования, благодаря чему удается установить, какова природа опухоли, насколько она злокачественная;
  • Дуктографию, которая исключает наличие папиллом внутрипротокового типа;
  • Анализы крови на маркеры CA15-3, Cyfra 21-1, CEA.

При выявлении рака груди для подтверждения диагноза трижды негативного рака молочной железы используют лабораторное исследование, которое показывает, есть ли у новообразования ответ на применение прогестерона, эстрогена и эпидермального фактора роста (Her2). Если опухоль негативна к этим рецепторам, то трижды негативный рак молочной железы подтверждается.

8fcbd6e2314fc8e3f0241e95d6a3687f.jpg

Методы лечения

Лечение заболевания представляет значительные сложности в связи с невозможностью использовать гормональную терапию, которая является основополагающей в избавлении от рака молочной железы.

1. Основа терапии – хирургическое лечение. Вмешательство может проводиться двумя основными способами.

  • В первом случае молочная железа, пораженная опухолью, удаляется полностью (мастэктомия) или частично;
  • Во втором случае проводят только удаление опухоли в пределах здоровых тканей (лампэктомия). Это щадящая операция, которая сохраняет орган и проводится при небольших образованиях на 1 и 2 стадиях. После операции проводится лучевая терапия.

Выбор метода хирургического лечения остается за врачом.

Химиотерапия позволяет не только местно воздействовать на новообразование, но и на метастазы, благодаря чему ее широко применяют при трижды негативной патологии. Без химиотерапии лечение трижды негативного рака молочной железы не обходится, ее назначают даже после хирургического вмешательства.

Существуют разные схемы лечения данного типа онкологии – например, часто применяемые, схема АС (цитостатические лекарства плюс таксаны), схема FAC — добавляется ещё один препарат (противоопухолевый) 5-фторурацил.

В Юсуповской больнице схема подбирается врачом индивидуально, в зависимости от диагностических мероприятий, стадии и вовлеченности злокачественного процесса.

Длительность химиотерапии зависит от применяемых препаратов, их переносимости женщиной, проводится курсами с учетом показателей крови.

Меры профилактики

Специфической профилактики, которая помогла бы предотвратить болезнь, нет. Разработать комплекс профилактических мер нельзя, так как патогенез болезни изучен не до конца.

В основе всех профилактических мероприятий лежит своевременная диагностика, которая базируется на регулярном самостоятельном обследовании, а также на прохождении скрининговых исследований.

Уменьшить вероятность развития заболевания можно, если помнить о базовых правилах здорового образа жизни, не злоупотреблять контрацептивами гормонального типа. Рекомендуется также правильно выбирать нижнее белье, чтобы травматизация груди сводилась к минимуму.

Прогноз

Для трижды негативного рака груди характерно быстрое развитие и ранее начало метастазирования. Женщинам, имеющим наследственную предрасположенность к развитию данной онкологии, следует регулярно проводить самообследования и обращаться к врачам-маммологам для диагностики. Шансы на выздоровление зависят от того:

  • Удалось ли выявить опухоль на ранней стадии;
  • Сдать анализы на предмет наличия рецепторов ЭР, ПР, HER2;
  • Насколько быстро женщине удалили опухоль хирургическим путем;
  • Возраста пациентки и жизненных ресурсов ее организма;
  • Насколько эффективны препараты, которые были назначены врачом во время формирования курса лечения.

Для того чтобы прогноз на полное излечение был как можно более благоприятным, лечение трижды негативного рака молочной железы должно проходить так же быстро и агрессивно, каким является и само заболевание.

Такой подтип рака груди чаще всего встречается у женщин, которые перешагнули тридцатилетний рубеж. Прогноз внушает некоторый оптимизм.

Выживаемость

Трижды негативный рак молочной железы, прогноз при котором благоприятен при ранней диагностике, наиболее часто метастазирует в мозг и легкие. Невысокая выживаемость больных при данном заболевании объясняется высокой вероятностью развития рецидивов и стремительным распространением раковых клеток по организму.

Статистические данные указывают, что трехлетняя выживаемость пациенток с данным диагнозом достигает 68%. Шансы на выживаемость увеличиваются при проведении оперативного удаления молочной железы. Кроме этого, если во время лечения опухоль уменьшается в размерах, ее проявления становятся менее агрессивными, то вероятность благоприятного исхода высока.

Онкологи Юсуповской больницы имеют огромный опыт в лечении рака молочной железы, они ежедневно спасают жизни большому количеству пациентов. Звоните по телефону и записывайтесь на прием. Врач-координатор ответит на все интересующие вас вопросы.

Синдром Марфана

Синдром Марфана

Синдром Марфана — наследственное заболевание, которое проявляется системным поражением соединительной ткани в организме человека. В результате болезни происходят нарушения строения скелета и кожи, работы глаз, сердечно-сосудистой, дыхательной и других систем организма. Эту генетическую мутацию нельзя предотвратить или вылечить, но правильно подобранное лечение способно продлить пациентам жизнь и предупредить развитие опасных осложнений.

Причины синдрома Марфана

Данное генетическое заболевание вызвано дефектом гена FBN1 в длинном плече 15 хромосомы. Этот ген кодирует белок гликопротеин фибриллин-1, который отвечает за прочность и эластичность соединительной ткани. Соответственно, все проявления патологии связаны с тем, что соединительнотканные структуры в организме человека теряют свои нормальные свойства.

Наследуется мутация по аутосомно-доминантному признаку, то есть дети получают патологический ген от родителей, которые страдают от патологии. При этом шанс ребенка получить мутацию от одного из родителей составляет 50% (рис. 1). Синдром не передается через поколение: здоровые дети больных родителей не могут передать ген своим потомкам.

Рисунок. 1. Схема наследования синдрома Марфана. Источник: МедПортал

Однако примерно у 25% людей с синдромом Марфана никто из родителей не оказывается носителем аномалии гена FBN1: в таком случае мутация развивается спонтанно.

До сих пор не выявлено определенных факторов риска развития этого генетического нарушения: заболевание встречается одинаково часто среди мужчин и женщин, а его распространенность не зависит от расы или этнической группы. Частота заболеваемости у этой патологии составляет примерно 1 случай на 5–10 тысяч.

Если клинические признаки мутации ярко выражены, заподозрить болезнь можно уже в первые месяцы жизни ребенка, но стертые формы заболевания часто проявляются уже во взрослом возрасте, когда пациент обращается к врачам по поводу различных проявлений синдрома.

Важно! Не стоит записываться на генетическое обследование в качестве медосмотра. Поиски «поломки» гена FBN1 оправданы только в случае, если болезнь проявляет себя характерными признаками: бессимптомное носительство этой мутации невозможно. Если у одного из родителей установлен этот диагноз, будущей маме следует пройти генетическое обследование еще до родов. Это позволит заранее узнать, передалась ли аномалия ребенку.

Классификация синдрома Марфана

Выделяют несколько форм заболевания в зависимости от особенностей клинических проявлений генетической мутации.

Существуют две основные клинические формы патологии:

  1. Стертая. Таким пациентам «везет» больше: аномалия у них проявляется поражениями только одной-двух систем организма, а симптомы выражены незначительно. Люди могут жить практически нормальной жизнью, несмотря на болезнь.
  2. Выраженная. В таких случаях поражаются три и более систем организма, либо значительно нарушается функционирование одной из систем.

В зависимости от степени проявления выделяют легкие, среднетяжелые и тяжелые формы синдрома Марфана. Тяжелые патологии встречаются гораздо реже: частота их выявления составляет примерно 1 на 25–50 тысяч человек.

Принципиальную роль в определении прогноза болезни играет характер ее течения:

  • Прогрессирующий. В этом случае постоянно появляются новые симптомы заболевания, степень тяжести увеличивается, а с каждым годом жизни пациента возрастают риски фатальных осложнений.
  • Стабильный. Такой характер считается наиболее благоприятным: у пациентов со стабильными проявлениями синдрома Марфана клиническая картина практически не меняется на протяжении жизни.

Выделяют три разных, но похожих заболевания:

  1. Синдром Марфана — стертая форма патологии с положительным результатом генетического тестирования.
  2. Болезнь Марфана — классическая клиническая картина с подтвержденным семейным наследованием.
  3. Марфаноподобный синдром — проявление патологии соединительной ткани без генетической мутации.

Первые признаки заболевания чаще всего проявляются еще в детском возрасте. К подростковому периоду становится понятно, насколько быстро у пациента прогрессирует болезнь, вызванная мутацией гена FBN1.

Симптомы синдрома Марфана

Проявления генетического дефекта могут быть выражены в разной степени: от легкого изменения строения соединительной ткани до тяжелых нарушений жизненно важных функций организма. Иными словами, внешние признаки аномалии у разных пациентов могут значительно отличаться, несмотря на одинаковый генетический дефект.

Классической триадой синдрома Марфана считаются: скелетные нарушения, смещение хрусталика и расслоение аорты (рис. 2). Также системное поражение соединительной ткани у пациентов становится причиной развития нарушений работы практически всех органов и систем организма.

Рисунок 2. Классические проявления синдрома Марфана. Источник: zinkmd.com

Костно-мышечная система

Выраженность симптомов поражения опорно-двигательного аппарата зависит от тяжести случая и особенностей организма пациента.

Для людей с синдромом Марфана характерен чрезвычайно высокий рост: обычно дети «перерастают» всех членов семьи. При этом часто, особенно в детском возрасте, привлекает внимание нестандартная длина рук: их размах оказывается больше, чем длина тела.

Яркий симптом болезни — патологически удлиненные и тонкие пальцы, так называемые «пальцы паука» (арахнодактилия) (рис. 3).

Рисунок 3. Арахнодактилия. Источник: twitter.com

Проверить наличие симптома можно с помощью теста большого пальца кисти — у пациентов с арахнодактилией часть большого пальца (дистальная фаланга) выступает за край сжатой в кулак ладони (рис. 4).

Рисунок 4. Проверка на арахнодактилию. Источник

Лицо людей с синдромом Марфана обычно вытянутое и худое. Этому способствует высокое положение свода верхнего неба, удлиненный череп и патологическая худоба.

Также для таких пациентов характерны деформации грудной клетки, которые могут быть в двух вариантах: смещение грудины внутрь (воронкообразная грудь) или наружу (килевидная грудь, рис. 5).

Рисунок 5. Воронкообразная и килевидная деформации грудной клетки при синдроме Марфана. Источник: mayoclinic.org

Осанка пациентов с синдромом Марфана в большинстве случаев нарушена. Чаще всего определяются различные степени выраженности сколиоза (отклонение позвоночного столба в сторону) или кифоза (формирование «горба»).

Кроме того, пациенты с FBN1 мутацией часто страдают от:

  • плоскостопия;
  • повышенной подвижности всех суставов;
  • слабости связочного аппарата.

У пациентов с синдромом Марфана часто плохо развиты мышечные структуры и практически нет подкожно-жирового слоя. Движения пациентов с этой патологией неловкие, они часто получают различные травмы.

Высокий темп роста и нарушения выработки белков соединительной ткани определяют патологии кожи у людей с мутацией гена FBN1. Клинически это проявляется в виде повышенной растяжимости кожных структур с образованием светлых полос — «растяжек» (стрий).

Зрение

Дефекты гена FBN1 определяют склонность к патологиям зрительной системы. Чаще всего повреждения глаз у пациентов с синдромом Марфана включают в себя:

  • выраженную близорукость;
  • подвывих или изменение положения хрусталика;
  • высокий риск внезапной отслойки сетчатки глаза.

Кроме того, у таких пациентов гораздо раньше может развиться катаракта или глаукома: те патологии органа зрения, которые считаются возрастными у здоровых людей.

Органы дыхания

В легких пациентов с синдромом Марфана может патологически разрастаться соединительная ткань. Это приводит к формированию сужения бронхов и легочного фиброза. Нередко на фоне генетической мутации развивается бронхиальная астма или хроническое обструктивное заболевание легких. Генетическая аномалия также определяет возможность развития спонтанного пневмоторакса — неотложной ситуации, в которой в полость вокруг легких попадает воздух, и легкое резко уменьшается в размерах («спадается»).

Желудочно-кишечный тракт

Процессы пищеварения у людей с FBN1 мутацией меняются: нарушается моторика кишечника, появляются патологии желчного пузыря, часто развиваются гастриты, язвенные дефекты, дисбиоз.

Почечный аппарат

У пациентов с синдромом Марфана чаще находят аномалии почек: опущение органов, расширение почечных лоханок, патологическую подвижность почек.

Нервная система и психическая сфера

Хотя в большинстве случаев у пациентов с синдромом Марфана не происходит нарушений работы мозговых структур, некоторые патологические изменения нервной системы могут присутствовать. Например, расширение соединительнотканной капсулы, которая окружает спинной мозг, может приводить к нарушениям движений в нижних конечностях, работы мочевого пузыря и кишечника. Для таких пациентов характерно развитие синдрома хронической усталости — астения, склонность к депрессии. Интеллектуальная деятельность в большинстве случаев не нарушена, даже наоборот: среди пациентов с синдромом Марфана есть люди с интеллектом значительно выше среднего.

Сердечно-сосудистая система

Кардиологи выявляют нарушения ритма сердца у людей с синдромом Марфана. У пациентов с этой патологией часто нарушается структура аортального клапана — соединительнотканной перегородки, которая предупреждает обратный ток крови из аорты в сердце. Это приводит к развитию порока сердца — аортальной недостаточности. Также могут развиваться другие пороки сердца, например, пролапс или недостаточность митрального клапана, а на пораженных участках часто развивается инфекционно-воспалительный процесс — бактериальный эндокардит.

Самую большую опасность представляют патологические изменения в главном сосуде организма — аорте. У 65–100% людей с синдромом Марфана есть большой риск поражения луковицы (наиболее близкая к сердцу часть аорты) и восходящей дуги этой артерии — тех частей, которые непосредственно выходят из сердца. Поскольку внутренний слой стенки сосудов также содержит волокна соединительной ткани, они склонны к износу, а давление крови в аорте выше, чем в других участках сосудистого русла. Это приводит к тому, что сосуд постепенно расширяется, и может произойти патологическое скопление крови между сосудистыми стенками с формированием мешковидного выпячивания (аневризмы) или спонтанный разрыв артерии.

Почему при определении признаков синдрома Марфана нужно обратиться к врачу?

Сама по себе генетическая аномалия совместима с жизнью. Однако опасны последствия болезни, вызванной FBN1 мутацией:

  • разрывы крупных сосудов, чаще всего — аорты;
  • хроническая сердечная недостаточность — неспособность сердца обеспечивать необходимую работу для кровоснабжения всех органов;
  • снижение остроты зрения или полная потеря зрительной функции.

Разрыв аневризмы аорты или другого магистрального сосуда часто заканчивается моментальным летальным исходом. Хроническая сердечная недостаточность может перейти в острую форму, а без экстренной медицинской помощи также привести к фатальным последствиям — внезапной коронарной смерти. Именно эти осложнения чаще всего приводит к гибели детей с синдромом Марфана. Особая опасность ждет женщину с синдромом мутации гена FBN1 во время беременности: повышенная нагрузка на аорту в разы увеличивает риск ее разрыва.

Чтобы предупредить развитие опасных осложнений и компенсировать возникающие нарушения, родителям нужно как можно раньше обратиться за медицинской помощью при первом подозрении на синдром Марфана у ребенка. При этом важно не только однократно провести обследование, но и стать на учет к врачам, которые занимаются коррекцией проявлений синдрома:

  • специалисту по генетическим болезням;
  • кардиологу;
  • ортопеду-вертебрологу;
  • дерматологу;
  • офтальмологу;
  • гастроэнтерологу.

Список специалистов зависит от степени выраженности заболевания, при этом регулярно необходимо проходить комплексные профилактические осмотры для раннего выявления новых нарушений.

Синдром Марфана — болезнь гениев?

С синдромом Марфана связаны не только многочисленные поводы для обращения к врачам. Часто люди с мутацией гена FBN1 компенсируют физические проявления болезни интеллектуальными способностями, поэтому это генетическое заболевание даже называют «синдромом гениев». Считается, что повышенный выброс адреналина из-за патологических изменений в надпочечниках определяет высокий тонус умственной и психической активности у таких пациентов. Именно поэтому в числе людей с синдромом Марфана можно найти известных личностей. Например, Юлию Цезарю, Аврааму Линкольну и Шарлю де Голлю патология не помешала стать известными политическими деятелями; Ганс Христиан Андерсен и Корней Чуковский создали уникальные литературные произведения, а Никколо Паганини прославился как гениальный музыкант.

Современные знаменитости также не скрывают свои недостатки и становятся еще более популярными из-за генетического дефекта. Например, солисту американской рок-группы Deerhunter Брэдфорду Коксу нетипичная внешность придает особый шарм, а испанский актер Хавьер Ботет очень востребован, поскольку правдоподобно и талантливо играет отрицательных героев в голливудских фильмах ужасов (рис. 6).

Рисунок 6. Актер Хавьер Ботет, страдающий синдромом Марфана. Источник: kinopoisk.ru

Диагностика синдрома Марфана

Диагностика генетической аномалии включает в себя комплекс мероприятий по определению всех симптомов болезни, а также изучению вероятности развития мутации:

  1. Сбор жалоб — детальное изучение всех патологических признаков.
  2. Определение анамнеза — выяснение состояния здоровья родителей.
  3. Тщательный осмотр, измерение роста, размаха рук и других антропометрических показателей. Скрининговый тест для детей в возрасте 7–18 лет — это измерение длины среднего пальца руки. У пациентов с синдромом Марфана показатель превышает отметку в 10 см.

Генетическое обследование включает в себя выявление генотипа ДНК — идентификацию мутаций в гене FBN1. При возможности назначают специфические лабораторные тесты — определение выведения с мочой метаболитов соединительной ткани, таких как оксипролин и гликозаминогликаны.

Чтобы подтвердить нарушения развития соединительной ткани и оценить степень выраженности мутации гена FBN1, пациентам с подозрением на синдром Марфана назначают:

  • ЭКГ;
  • УЗИ сердца;
  • КТ-ангиографию аорты и других сосудов;
  • КТ грудной и брюшной полостей;
  • МРТ позвоночника и головного мозга;
  • специфические обследования на осмотре у офтальмолога;
  • биопсию кожи.

Для окончательного определения диагноза используют общепринятые Гентские критерии 2010 года, согласно которым диагноз устанавливают в случаях:

  • подтвержденной мутации гена FBN1 и расширения корня аорты или эктопией хрусталика;
  • подтвержденного расширения корня аорты в сочетании с эктопией хрусталика;
  • подтвержденной эктопии хрусталика в сочетании с любыми признаками системного поражения соединительной ткани.

Важно! Существует группа «марфаноподобных» синдромов, при которых внешне пациенты очень напоминают больных с аномалией гена FBN1, но причина их патологии скрывается в других нарушениях. К примеру, гомоцистинурия — это обменное заболевание, которое проявляется системными изменениями соединительной ткани, но может приводить к внезапным инсультам и существенно замедляет умственное развитие ребенка. Поэтому важно точно определить причину заболевания соединительной ткани и своевременно начать лечение.

Лечение синдрома Марфана

К сожалению, на сегодняшний день лекарственные методы терапии этой генетической патологии еще не разработаны. Однако пациентам с синдромом Марфана важно соблюдать все назначения врачей, чтобы устранить симптомы патологии и замедлить темпы ее развития.

Лечение зависит от клинических проявлений болезни:

  • при аневризме аорты назначают препараты, которые снижают частоту и силу сердечных сокращений, снимая избыточную нагрузку на сосуды;
  • пациентам с синдромом Марфана часто назначают антигипертензивные препараты для снижения артериального давления;
  • хондроитин и глюкозамин относятся к естественным компонентам соединительной ткани — их прием улучшает структуру хрящей и предупреждает патологии суставов;
  • для стимуляции образования коллагена выписывают специальные БАДы — L-карнитин, витамины из групп С, D, Е, В, а также кальций, цинк и другие пищевые добавки.

Пациентам противопоказаны физические нагрузки, постоянная активность, травмоопасные игры. Рацион питания людей с синдромом Марфана должен быть насыщен белками, полезными жирными кислотами, микро- и макроэлементами. Для поддержки структур скелета пациентам с мутацией в гене FBN1 показано ношение корсетов, укрепление мышц с помощью ЛФК и оздоровительного массажа.

В некоторых случаях может помочь только хирургическое лечение — операции по замене части аорты, клапанов, исправлению костных патологий или коррекции патологий глаза, которые существенно снижают риски опасных осложнений.

Прогноз

Современные методы исследования в медицине позволяют выявлять заболевание у детей в раннем возрасте. Это помогает повысить качество жизни таких пациентов и предупредить раннюю смертность. Продолжительность жизни людей с синдромом Марфана при бережном отношении к своему здоровью достигает 70 лет. Прогноз болезни во многом зависит от выраженности сердечно-сосудистых патологий, поскольку выживание пациентов с этой генетической аномалией определяет состояние аорты и риск ее спонтанного разрыва. Такие люди требуют постоянного наблюдения у врачей различных специальностей для своевременной коррекции проявлений синдрома.

Заключение

Конечно, жизнь с этой генетической мутацией становится сложнее, но при правильном подходе к собственному здоровью и своевременному обследованию у врачей пациентам с синдромом Марфана удается компенсировать все проявления заболевания и не допустить развития фатальных осложнений.

Активисты с синдромом Марфана создают тематические сообщества по всему миру: мощная поддержка людей с такой же генетической аномалией позволяет пациентам не чувствовать себя одинокими.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — симптомы и лечение

Что такое хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)? Причины возникновения, диагностику и методы лечения разберем в статье доктора Никитиной Ирины Леонидовны, терапевта со стажем в 27 лет.

Над статьей доктора Никитиной Ирины Леонидовны работали литературный редактор Маргарита Тихонова , научный редактор Сергей Федосов

Никитина (Константинова) Ирина Леонидовна, врач узи, терапевт - Москва

Определение болезни. Причины заболевания

Хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ) — заболевание, которое набирает обороты, продвигаясь в рейтинге причин смерти людей старше 45 лет. По данным за 2020 год, эта болезнь входит в тройку лидеров смертности населения. Она находится на третьем месте после ишемической болезни сердца и инсульта [6] .

Данная болезнь коварна тем, что основные симптомы болезни, в частности, при табакокурении проявляются лишь через 20 лет после начала курения. Оно долгое время не даёт клинических проявлений и может протекать бессимптомно, однако, в отсутствии лечения незаметно прогрессирует обструкция дыхательных путей, которая становится необратимой и ведёт к ранней нетрудоспособности и сокращению продолжительности жизни в целом. Поэтому тема ХОБЛ представляется в наши дни особенно актуальной.

Важно знать, что ХОБЛ — это первично хроническое заболевание, при котором важна ранняя диагностика на начальных стадиях, так как болезнь имеет тенденцию к прогрессированию.

Если врач поставил диагноз «Хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ)», у пациента возникает ряд вопросов: что это значит, насколько это опасно, что изменить в образе жизни, какой прогноз течения болезни?

Итак, хроническая обструктивная болезнь лёгких или ХОБЛ – это хроническое воспалительное заболевание с поражением мелких бронхов (воздухоносных путей), которое приводит к нарушению дыхания за счёт сужения просвета бронхов. [1] С течением времени в лёгких развивается эмфизема. Так называется состояние, при котором снижается эластичность лёгких, то есть их способность сжиматься и расширяться в процессе дыхания. Лёгкие при этом находятся постоянно как будто в состоянии вдоха, в них всегда, даже во время выдоха, остается много воздуха, что нарушает нормальный газообмен и приводит к развитию дыхательной недостаточности.

Поражение мелких бронхов при ХОБЛ

Основными причинами заболевания ХОБЛ являются:

К другим причинам относятся:

  • факторы профессиональной вредности (пыль содержащая кадмий, кремний);
  • общее загрязнение окружающей среды (выхлопные газы автомобилей, SO2, NO2);
  • частые инфекции дыхательных путей;
  • наследственность.

При обнаружении схожих симптомов проконсультируйтесь у врача. Не занимайтесь самолечением — это опасно для вашего здоровья!

Симптомы хронической обструктивной болезни легких

ХОБЛ — болезнь второй половины жизни, чаще развивается после 40 лет. Развитие болезни — постепенный длительный процесс, чаще незаметный для пациента.

Обратиться к врачу заставляют появившиеся одышка и кашель — самые распространённые симптомы заболевания (одышка почти постоянная; кашель частый и ежедневный, с выделениями мокроты по утрам). [2]

Типичный пациент с ХОБЛ — курящий человек 45-50 лет, жалующийся на частую одышку при физической нагрузке.

Кашель — один из самых ранних симптомов болезни. Он часто недооценивается пациентами. На начальных стадиях болезни кашель носит эпизодический характер, но позже становится ежедневным.

Мокрота также относительно ранний симптом заболевания. На первых стадиях она выделяется в небольших количествах, в основном по утрам. Характер слизистый. Гнойная обильная мокрота появляется во время обострения заболевания.

Одышка возникает на более поздних стадиях заболевания и отмечается вначале только при значительной и интенсивной физической нагрузке, усиливается при респираторных заболеваниях. В дальнейшем одышка модифицируется: ощущение недостатка кислорода во время обычных физических нагрузкок сменяется тяжёлой дыхательной недостаточностью и через время усиливается. Именно одышка становится частой причиной для того, чтобы обратиться к врачу.

Когда можно заподозрить наличие ХОБЛ?

Вот несколько вопросов алгоритма ранней диагностики ХОБЛ: [1]

  • Кашляете ли Вы каждый день по нескольку раз? Беспокоит ли это Вас?
  • Возникает ли при откашливании мокрота или слизь (часто/ежедневно)?
  • У Вас быстрее/чаще появляется одышка, в сравнении со сверстниками?
  • Вы старше 40 лет?
  • Курите ли Вы и приходилось ли курить раньше?

При положительно ответе более чем на 2 вопроса необходимо проведение спирометрии с бронходилятационным тестом. При показателе теста ОФВ1/ФЖЕЛ ≤ 70 определяется подозрение на ХОБЛ.

Патогенез хронической обструктивной болезни легких

При ХОБЛ страдают как дыхательные пути, так и ткань самого лёгкого — лёгочная паренхима.

Начинается заболевание в мелких дыхательных путях с закупорки их слизью, сопровождающейся воспалением с формированием перибронхиального фиброза (уплотнение соединительной ткани) и облитерации (зарастание полости).

При сформировавшейся патологии бронхитический компонент включает:

  • гиперплазию слизистых желёз (избыточное новообразование клеток) [4] ;
  • слизистое воспаление и отёк;
  • бронхоспазм и закупорку дыхательных путей секретом, что приводит к сужению дыхательных путей и увеличению их сопротивления.

Процесс гиперплазии слизистых желёз бронхов с увеличением их толщины

Эмфизематозный компонент приводит к разрушению конечных отделов дыхательных путей — альвеолярных стенок и поддерживающих структур с образованием значительно расширенных воздушных пространств. Отсутствие тканевого каркаса дыхательных путей приводит к их сужению вследствие тенденции к динамическому спадению во время выдоха, что становится причиной экспираторного коллапса бронхов. [4]

Сужение дыхательных путей при ХОБЛ

Ко всему прочему, разрушение альвеолярно-капиллярной мембраны влияет на газообменные процессы в лёгких, снижая их диффузную способность. В результате этого возникают уменьшение оксигенации (кислородное насыщения крови) и альвеолярной вентиляции. Происходит избыточная вентиляция недостаточно перфузируемых зон, приводящая к росту вентиляции мёртвого пространства и нарушению выведения углекислого газа СО2. Площадь альвеолярно-капиллярной поверхности уменьшена, но может быть достаточной для газообмена в состоянии покоя, когда эти аномалии могут не проявляться. Однако при физической нагрузке, когда потребность в кислороде возрастает, если дополнительных резервов газообменивающихся единиц нет, то возникает гипоксемия — недостаток содержания кислорода в крови.

Появившаяся гипоксемия при длительном существовании у пациентов с ХОБЛ включает ряд адаптивных реакций. Повреждение альвеолярно-капиллярных единиц вызывает подъём давления в лёгочной артерии. Поскольку правый желудочек сердца в таких условиях должен развивать большее давление для преодоления возросшего давления в лёгочной артерии, он гипертрофируется и расширяется (с развитием сердечной недостаточности правого желудочка). Кроме того, хроническая гипоксемия способна вызывать увеличение эритропоэза, который впоследствии увеличивает вязкость крови и усиливает правожелудочковую недостаточность.

Классификация и стадии развития хронической обструктивной болезни легких

Стадии ХОБЛ

Дыхательная недостаточность — состояние аппарата внешнего дыхания, при котором либо не обеспечивается поддержание напряжения О2 и СО2 в артериальной крови на нормальном уровне, либо оно достигается за счёт повышенной работы системы внешнего дыхания. Проявляется, главным образом, одышкой.

Хроническое лёгочное сердце — увеличение и расширение правых отделов сердца, которое происходит при повышении артериального давления в малом круге кровообращения, развившееся, в свою очередь, в результате лёгочных заболеваний. Основной жалобой пациентов также является одышка.

Диагностика хронической обструктивной болезни легких

Если у пациентов кашель, выделение мокроты, одышки, а также были выявлены факторы риска развития хронической обструктивной болезни лёгких, то у них у всех должен предполагаться диагноз ХОБЛ.

Для того, чтобы установить диагноз, учитываются данные клинического обследования (жалобы, анамнез, физикальное обследование).

При физикальном обследовании могут выявляться симптомы, характерные для длительно протекающего бронхита: «часовых стекол» и/или «барабанных палочек» (деформация пальцев), тахипноэ (учащённое дыхание) и одышка, изменение формы грудной клетки (для эмфиземы характерна бочкообразная форма), малая подвижность её во время дыхания, западение межреберных промежутков при развитии дыхательной недостаточности, опущение границ лёгких, изменение перкуторного звука на коробочный, ослабленное везикулярное дыхание или сухие свистящие хрипы, которые усиливаются при форсированном выдохе (то есть быстром выдохе после глубокого вдоха). Тоны сердца могут прослушиваться с трудом. На поздних стадиях может иметь место диффузный цианоз, выраженная одышка, появляются периферические отёки. Для удобства заболевание подразделяют на две клинические формы: эмфизематозную и бронхитическую. Хотя в практической медицине чаще встречаются случаи смешанной формы заболевания.

Анализ функции внешнего дыхания

Самый важный этап диагностики ХОБЛ — анализ функции внешнего дыхания (ФВД). Он необходим не только для определения диагноза, но и для установления степени тяжести заболевания, составления индивидуального плана лечения, определения эффективности терапии, уточнения прогноза протекания болезни и оценки трудоспособности. Установление процентного соотношения ОФВ1/ФЖЕЛ чаще всего применяется в лечебной практике. Уменьшение объема форсированного выдоха в первую секунду к форсированной жизненной ёмкости лёгких ОФВ1/ФЖЕЛ до 70 % — начальный признак ограничения воздушного потока даже при сохранённой ОФВ1>80% должной величины. Низкая пиковая скорость потока воздуха на выдохе, незначительно меняющаяся при применении бронходилятаторов также говорит в пользу ХОБЛ. При впервые диагностируемых жалобах и изменениях показателей ФВД спирометрия повторяется на протяжении года. Обструкция определяется как хроническая, если она фиксируется не менее 3-х раз за год (невзирая на проводимое лечение), и диагностируется ХОБЛ.

Мониторирование ОФВ1 — важный метод подтверждения диагноза. Спиреометрическое измерение показателя ОФВ1 осуществляется многократно на протяжении нескольких лет. Норма ежегодного падения ОФВ1 для людей зрелого возраста находится в пределах 30 мл в год. Для пациентов с ХОБЛ характерным показателем такого падения является 50 мл в год и более.

Бронхолитический тест — первичное обследование, при котором определяется максимальный показатель ОФВ1, устанавливаются стадия и степень тяжести ХОБЛ, а также исключается бронхиальная астма (при положительном результате), избирается тактика и объём лечения, оценивается эффективность терапии и прогнозируется течение заболевания. Очень важно от личить ХОБЛ от бронхиальной астмы, так как у этих часто встречаемых заболеваний одинаковое клиническое проявление — бронхообструктивный синдром. Однако подход к лечению одного заболевания отличается от другого. Главный отличительный признак при диагностике — обратимость бронхиальной обструкции, которая является характерной особенностью бронхиальной астмы. Установлено, что у людей с диагнозом ХО БЛ после приёма бронхолитика процент увеличения ОФВ 1 — менее 12% от исходного (или ≤200 мл), а у пациентов с бронхиальной астмой он, как правило, превышает 15%.

Рентгенография грудной клетки имеет вспомогательное зн ачение, так как изменения появляются лишь на поздних стадиях заболевания.

ЭКГ может выявлять изменения, которые характерны для лёгочного сердца.

ЭхоКГ необходима для выявления симптомов лёгочной гипертензии и изменений правых отделов сердца.

Общий анализ крови — с его помощью можно оценить показатели гемоглобина и гематокрита (могут быть повышены из-за эритроцитоза).

Определение уровня кислорода в крови (SpO2) – пульсоксиметрия, неинвазивное исследование для уточнения выраженности дыхательной недостаточности, как правило, у больных с тяжёлой бронхиальной обструкцией. Кислородная насыщенность крови менее 88%, определяемая в покое, указывает на выраженную гипоксемию и необходимость назначения оксигенотерапии.

Лечение хронической обструктивной болезни легких

Лечение ХОБЛ способствует:

  • уменьшению клинических проявлений;
  • повышению толерантности к физической нагрузке;
  • профилактике прогрессирования болезни;
  • профилактике и лечению осложнений и обострений;
  • повышению качества жизни;
  • снижению смертности.

К основным направлениям лечения относятся:

  • ослабление степени влияния факторов риска;
  • образовательные программы;
  • медикаментозное лечение.

Ослабление степени влияния факторов риска

Отказ от курения обязателен [7] . Именно это является наиболее эффективным способом, который снижает риск развития ХОБЛ.

Производственные вредности также следует контролировать и снижать их влияние, применяя адекватную вентиляцию и воздухоочистители.

Образовательные программы

Образовательные программы при ХОБЛ включают в себя:

  • базовые знания о заболевании и общих подходах к лечению с побуждением пациентов к прекращению курения;
  • обучение тому, как правильно использовать индивидуальные ингаляторы, спейсеры, небулайзеры;
  • практику самоконтроля с применением пикфлоуметров, изучение мер неотложной самопомощи.

Обучение пациентов занимает значимое место в лечении пациентов и влияет на последующий прогноз (уровень доказательности А).

Метод пикфлоуметрии даёт возможность пациенту ежедневно самостоятельно контролировать пиковый объём форсированного выдоха — показатель, тесно коррелирующий с величиной ОФВ1.

Пациентам с ХОБЛ на каждой стадии показаны физические тренирующие программы с целью увеличения переносимости физических нагрузок.

Медикаментозное лечение

Фармакотерапия при ХОБЛ зависит от стадии заболевания, тяжести симптомов, выраженности бронхиальной обструкции, наличия дыхательной или правожелудочковой недостаточности, сопутствующих заболеваний. Препараты, которые борются с ХОБЛ, делятся на средства для снятия приступа и для профилактики развития приступа. Предпочтение отдают ингаляционным формам препаратов.

Ингаляционное лечение ХОБЛ

Для купирования редких приступов бронхоспазма назначают ингаляции β-адреностимуляторов короткого действия: сальбутамол, фенотерол.

Препараты для профилактики приступов:

Если применение ингаляции невозможно или их эффективность недостаточна, то возможно необходимо применение теофиллина.

При бактериальном обострении ХОБЛ требуется подключение антибиотиков. Могут быть применены: амоксициллин 0,5-1 г 3 раза в сутки, азитромицин по 500 мг трое суток, кларитромицин СР 1000 мг 1 раз сутки, кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки, амоксициллин + клавулановая кислота 625 мг 2 раза в сутки, цефуроксим 750 мг 2 раза в сутки.

Снятию симптомов ХОБЛ также помогают глюкокортикостероиды, которые также вводят ингаляционно (беклометазона дипропионат, флутиказона пропионат). Если ХОБЛ протекает стабильно, то назначение системных глюкокортикостероидов не показано.

Традиционные отхаркивающие и муколитические средства дают слабый положительный эффект у пациентов с ХОБЛ.

У тяжёлых пациентов с парциальным давлением кислорода (рО2) 55 мм рт. ст. и менее в покое показана кислородотерапия.

Прогноз. Профилактика

На прогноз заболевания влияет стадия ХОБЛ и число повторных обострений. При этом любое обострение негативно сказывается на общем течении процесса, поэтому крайне желательна как можно более ранняя диагностика ХОБЛ. Лечение любого обострения ХОБЛ следует начинать максимально рано. Важно также полноценная терапия обострения, ни в коем случае не допустимо переносить его «на ногах».

Зачастую люди решаются обратиться к врачу за медицинской помощью, начиная со II среднетяжелой стадии. При III стадии болезнь начинает оказывать довольно сильное влияние на пациента, симптомы становятся более выраженным (нарастание одышки и частые обострения). На IV стадии происходит заметное ухудшение качества жизни, каждое обострение становится угрозой для жизни. Течение болезни становится инвалидизирующим. Эта стадия сопровождается дыхательной недостаточностью, не исключено развитие лёгочного сердца.

На прогноз заболевания влияет соблюдение больным медицинских рекомендаций, приверженность лечению и здоровому образу жизни. Продолжение курения способствует прогрессированию заболевания. Отказ от курения приводит к замедлению прогрессирования заболевания и замедлению снижения ОФВ1. В связи с тем, что заболевание имеет прогрессирующее течение, многие пациенты вынуждены принимать лекарственные средства пожизненно, многим требуются постепенно возрастающие дозы и дополнительные средства в период обострений.

Наилучшими средствами профилактики ХОБЛ являются: здоровый образ жизни, включающий полноценное питание, закаливание организма, разумную физическую активность, и исключение воздействия вредных факторов. Отказ от курения – абсолютное условие профилактики обострения ХОБЛ. Имеющиеся производственные вредности, при постановке диагноза ХОБЛ — достаточный повод для смены места работы. Профилактическими мерами также являются избегание переохлаждений и ограничение контактов с заболевшими ОРВИ.

С целью профилактики обострений пациентам с ХОБЛ показана ежегодная противогриппозная вакцинация. Людям с ХОБЛ в возрасте 65 лет и старше и пациентам при ОФВ1 < 40% показана вакцинация поливалентной пневмококковой вакциной.

Дислипидемия — симптомы и лечение

Что такое дислипидемия? Причины возникновения, диагностику и методы лечения разберем в статье доктора Чернышева Андрея Владимировича, кардиолога со стажем в 33 года.

Над статьей доктора Чернышева Андрея Владимировича работали литературный редактор Маргарита Тихонова , научный редактор Сергей Федосов

Чернышев Андрей Владимирович, кардиолог - Сочи

Определение болезни. Причины заболевания

Дислипидемия (ДЛ) — патологический синдром, связанный с нарушением обмена липидов и липопротеидов, т.е. изменением соотношения их концентрации в крови. [1] Он является одним из главных факторов риска атеросклероз зависимых заболеваний.

Развитие атеросклероза в связи с нарушением обмена липидов

Липиды и липопротеиды — одни из источников энергии, необходимой организму человека. Они представляют собой жироподобные органические соединения. Липиды входят в состав липопротеидов.

Причины, приводящие к развитию дислипидемии, можно разделить на неизменяемые (эндогенные) и изменяемые (экзогенные).

К первым относится возраст, пол, гормональный фон и наследственная предрасположенность.

Группа изменяемых факторов риска ДЛ более многочисленна. К основным причинам относятся:

  • нерациональное питание (избыточное потребление калорий, насыщенных жиров, простых углеводов);
  • курение табака;
  • избыточный вес (висцеральное ожирение);

Висцеральное ожирение

  • сахарный диабет;
  • злоупотребление алкоголем;
  • повышенное артериальное давление;
  • длительный стресс;
  • малоподвижный образ жизни;
  • систематическое физическое перенапряжение;
  • хроническое субклиническое воспаление.

Также причинами ДЛ могут быть различные заболевания, патологические синдромы и приём некоторых медикаментов.

От внешних факторов больше зависит содержание в крови таких жировых субстанций, как хиломикроны и триглицериды. До 80% холестерина липопротеинов низкой плотности синтезируется в организме, главным образом, в печени и в меньшей степени зависит от внешних факторов. Семейно-генетический формы ДЛ полностью зависят от наследственных факторов. [1] [9]

При обнаружении схожих симптомов проконсультируйтесь у врача. Не занимайтесь самолечением — это опасно для вашего здоровья!

Симптомы дислипидемии

Так как ДЛ является лабораторным синдромом, то её проявления связаны с атеросклерозом артерий тех органов и тканей, которые они кровоснабжают:

  • ишемия головного мозга;
  • ишемическая болезнь сердца;
  • облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей и т. д.

Ишемическая болезнь сердца – наиболее распространённое и грозное атеросклероз зависимое заболевание. От него погибает больше людей, чем от всех видов рака. Чаще всего это заболевание проявляется в виде стенокардии или инфаркта миокарда.

Стенокардию раньше называли «грудной жабой», что точно характеризует симптомы заболевания — давящие или сжимающие ощущения за грудиной на высоте физической или эмоциональной нагрузки, продолжающиеся несколько минут и прекращающиеся после прерывания нагрузки или приёма нитроглицерина.

Инфаркт миокарда связан с разрывом атеросклеротической бляшки в сердечной артерии и формированием тромба на бляшке. Это приводит к быстрому перекрытию артерии, острой ишемии, повреждению и некрозу миокарда.

От хронической и острой ишемии может страдать головной мозг, что проявляется головокружением, потерей сознания, выпадением речевой и двигательной функции. Это не что иное, как мозговой инсульт или прединсультное состояние — транзиторная ишемическая атака. При облитерирующем атеросклерозе нижних конечностей происходит снижение кровоснабжение ног. Стоит отметить, что долгое время атеросклероз остаётся бессимптомным, клинические проявления начинаются при сужении артерии на 60-75%.

Семейно-генетические дислипидемии могут проявляться стигматами, такими как ксантомы кожи и ксантелазмы век.

Ксантелазмы век

Значительное повышение концентрации триглицеридов крови (более 8 ммоль/л) может приводить к острому панкреатиту, который сопровождается сильной болью в верхнем отделе живота, тошнотой, рвотой, учащённым сердцебиением и общей слабостью.

Патогенез дислипидемии

Основными липидами плазмы крови являются:

  • холестерин (ХС) — предшественник желчных кислот, половых гормонов и витамина Д;
  • фосфолипиды (ФЛ) — основные структурные компоненты всех клеточных мембран и внешнего слоя липопротеиновых частиц;
  • триглицериды (ТГ) — липиды, образующиеся из жирных кислот и глицерина, которые поступают в организм с пищей, затем транспортируются в жировые депо или включаются в состав липопротеинов.

Жирные кислоты (ЖК) плазмы крови — источник энергии и структурный элемент ТГ и ФЛ. Они бывают насыщенными и ненасыщенными. Насыщенные ЖК входят в состав животных жиров. НенасыщенныеЖК составляют растительные жиры и делятся на моно- и полиненасыщенные жирные кислоты. Мононенасыщенные ЖК в большом количестве содержаться в оливковом масле, а полиненасыщенные — в рыбьем жире и других растительных маслах. Считается, что все эти жиры необходимы человеку, их сбалансированное количество должно составлять до 30% суточного каллоража пищи и распределяться примерно на три равные части между моно-, полиненасыщенными и насыщенными ЖК.

Источники:
  • https://dogdiary.ru/novye-dannye-o-genotipah-i-fenotipah-merlya-u-sobak/
  • https://bio.wikireading.ru/9595
  • https://yusupovs.com/articles/oncology/trizhdy-negativnyy-rak-molochnoy-zhelezy/
  • https://medportal.ru/enc/rheumatology/systemic/sindrom-marfana/
  • https://probolezny.ru/hronicheskaya-obstruktivnaya-bolezn-legkih/
  • https://probolezny.ru/dislipidemiya/